• Martes, 14 de Agosto de 2018
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Crean músculo cardíaco a partir de células madre específicas

Los investigadores utilizaron cardiomiocitos en etapa temprana, derivados de las células madre humanas obtenidas a partir de muestras de sangre que están latiendo espontáneamente pero que todavía tienen mucha plasticidad en el desarrollo

El crecimiento de tejido cardiaco humano que se comporta como el músculo cardiaco nativo sería transformador para la investigación biomédica, permitiendo a los investigadores estudiar la fisiología humana y las enfermedades cardiovasculares en condiciones totalmente controladas.

Mientras que hoy los científicos pueden cultivar muchos tejidos, incluido el músculo cardiaco, a partir de células madre extraídas de una pequeña muestra de sangre de cualquiera de nosotros, los tejidos de bioingeniería actuales no muestran algunos de los sellos más importantes del funcionamiento del corazón humano adulto. Los investigadores no han podido construir un músculo cardiaco maduro lo suficientemente desarrollado como para ser útil para la investigación médica.

Ahora, investigadores de Columbia Engineering, en Nueva York, Estados Unidos, han desarrollado un enfoque radicalmente nuevo para el crecimiento en el laboratorio del músculo cardiaco humano parecido al adulto a partir de células madre pluripotentes inducidas por la sangre humana (iPSCs), durante solo cuatro semanas de cultivo con biorreactor.

Básicamente comprimieron el marco de tiempo para el desarrollo, que normalmente lleva nueve meses, en una transición más rápida y completa a la madurez cardiaca que cualquier otro equipo ha podido lograr, según describen en un artículo publicado este miércoles en ‘Nature’. Su metodología consiste en formar tejidos cardiacos humanos a partir de cardiomiocitos derivados de iPSC en etapa temprana, poco después del inicio de las contracciones espontáneas, al someter las células encapsuladas en hidrogel a un acondicionamiento físico cada vez más intenso.

“Muchos de los esfuerzos en curso –incluidos los de nuestro laboratorio– han sido de naturaleza biomimética, tratando de recapitular los eventos conocidos durante el desarrollo nativo”, dice el autor principal del estudio, Gordana Vunjak-Novakovic, profesor de la Fundación Mikati en ‘Columbia Engineering’, y profesor de Medicina en el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia.

“Debido a que estos esfuerzos han sido limitados en cuanto a la madurez que se puede lograr, decidimos probar algo totalmente nuevo: explorar el concepto de desarrollo acelerado. Se requirió mucho pensamiento creativo e ingeniería inteligente por parte de todo el equipo en ambos campus de Columbia. La Universidad desarrollará el modelo que ahora tenemos, un músculo cardiaco altamente maduro y específico para el paciente que puede usarse para estudios de desarrollo del corazón, fisiología, enfermedad y respuestas a los fármacos”, explica.

Uso de cardiomiocitos en etapa temprana

El equipo utilizó cardiomiocitos en etapa temprana, derivados de las células madre humanas obtenidas a partir de muestras de sangre que están latiendo espontáneamente pero que todavía tienen mucha plasticidad en el desarrollo. Encapsularon estos cardiomiocitos y las células de soporte en una solución de gelificación de fibrina necesaria para formar una construcción de tejido inicial alrededor de dos pilares elásticos.

Cultivaron los tejidos en una plataforma multicámara: un órgano en un dispositivo de chip que contiene numerosas réplicas biológicas de su pequeño músculo cardiaco humano (que mide aproximadamente 6 mm de longitud). En esta plataforma, los investigadores aplicaron estimulación eléctrica para obligar al músculo cardiaco modificado por ingeniería genética a contraerse y trabajar contra la carga (al tirar de los pilares elásticos), que es exactamente lo que sucede en el músculo cardiaco sano en el cuerpo.

Además del control ambiental y la aplicación de factores regulatorios moleculares y físicos, la plataforma también permitió mediciones ópticas de numerosas propiedades funcionales. El equipo desarrolló los métodos y el software para medir la frecuencia, la amplitud, la fuerza de las contracciones y la propagación de la señal de calcio, entre otras propiedades importantes del tejido y las respuestas a los medicamentos.

“El enfoque común en nuestro campo ha sido que cuanto más maduros sean los cardiomiocitos iniciales, mejor”, dice la autora principal del estudio, Kacey Ronaldson-Bouchard, en ese entonces estudiante de posgrado y ahora científica postdoctoral en el Laboratorio de Ingeniería de Células Madre y Tejidos de Vunjak-Novakovic. “Sin embargo, encontramos que las células en una fase muy temprana, que todavía tienen plasticidad de desarrollo, responderían mejor a las señales externas que suministramos para impulsar la maduración”, añade.

El otro avance importante en este estudio es que, en lugar del suave estiramiento mecánico que está presente en un corazón fetal en desarrollo, los investigadores aplicaron un régimen especial de acondicionamiento electromecánico, aumentando poco a poco la frecuencia de contracciones inducidas eléctricamente todos los días. Este régimen forzó al músculo cultivado a trabajar, cada día más duro que el anterior.

El objetivo era ver si el corazón desarrollado mediante bioingeniería podría responde como un corazón original acomodando gradualmente la mayor carga y haciendo la transición fetal a postnatal. La técnica funcionó. Los autores vieron cambios integrales en todos los niveles, lo que llevó a una maduración rápida y sin precedentes de la estructura del tejido, el metabolismo y la función.

En solo cuatro semanas de cultivo, los tejidos mostraron perfiles de expresión génica parecidos a los adultos, ultraestructura notablemente organizada y una serie de características funcionales vistas en el músculo cardiaco humano maduro. Estos incluyen la longitud fisiológica del sarcómero (maquinaria contráctil de la célula); la densidad fisiológica de las mitocondrias (fábrica de energía celular); la presencia de túbulos transversales (características críticas, previamente no documentadas, de la membrana celular que ayudan a la célula a responder rápidamente a los cambios en el calcio y transmitir señales); y el cambio al metabolismo oxidativo y al manejo funcional del calcio.

El equipo de Vyajak-Novakovic ha demostrado, tanto en este estudio como en otros trabajos recientes, que pueden usar el músculo cardiaco humano maduro para recapitular el fenotipo de algunas afecciones cardiacas, como la hipertrofia patológica del corazón o la contractilidad reducida asociada con las mutaciones del canal de calcio. Están extendiendo estos estudios a aspectos más amplios del modelado de enfermedades para comprender mejor la base mecanística de la enfermedad cardiaca y la cardiotoxicidad inducida por fármacos utilizados para tratar otros sistemas de órganos.

Su trabajo podría facilitar el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y conducir a nuevas modalidades de tratamiento cardioprotector o curativo. Esta investigación en curso es parte del proyecto “órganos en un chip” financiado por los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, que utiliza plataformas de tejidos múltiples que incluyen el músculo cardiaco adulto al que se hace referencia en este documento, así como hueso, hígado, vasculatura, piel y tumores sólidos.

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