• Lunes, 24 de septiembre de 2018
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Diversos trastornos relacionados con el Parkinson pueden provenir de diferentes cepas de la misma proteína

Los investigadores encontraron que los oligodendrocitos, pero no las neuronas, transforman la alfa-syn mal plegada en la cepa citoplásmica

Distintos trastornos cerebrales relacionados con la enfermedad de Parkinson, llamados sinucleiones, se caracterizan por proteínas mal plegadas incrustadas en las células. Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos, descubrieron que el tipo de células cerebrales afectadas dicta qué forma patológica de la proteína alfa-sinucleína (alfa-syn) se convierte en el culpable de la enfermedad, como se detalla en un artículo sobre su trabajo publicado en la revista ‘Nature’.

“Estos hallazgos inesperados del efecto del tipo celular en la generación de diferentes cepas alfa-syn abordan uno de los misterios más importantes en la investigación de la enfermedad neurodegenerativa”, señala el primer autor Chao Peng, investigador asociado en el Centro de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas (CNDR, por sus siglas en inglés).

La relación entre el tipo de célula y la variedad de la proteína de la enfermedad no se ha descrito para ningún otro trastorno cerebral neurodegenerativo. Por ahora, la esperanza es que una cepa asociada con la atrofia multisistémica (MSA, por sus siglas en inglés) pueda señalar el camino hacia nuevas terapias.

Lo que se sabía antes de este estudio es que en los casos de enfermedad de Parkinson sin y con demencia, demencia con cuerpos de Lewy, y en aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, alfa-syn se agrega en neuronas como cuerpos de Lewy y neuronas de Lewy en axones y dendritas. Sin embargo, en MSA, una rara enfermedad neurodegenerativa con efectos generalizados en el cerebro y el cuerpo, alfa-syn se comporta de manera diferente: se acumula principalmente como inclusiones citoplásmicas gliales (ICG, por sus siglas en inglés) fuera del núcleo en el citoplasma de los oligodendrocitos, una célula estructural del cerebro importante para la producción de mielina (el material aislante de las fibras de las células nerviosas).

Diferencias en forma y biología

El equipo de Penn descubrió que alfa-syn patológicoa en GCI frente a los cuerpos de Lewy son distintos en forma y biología. Alfa-syn en GCIs forma estructuras más compactas y es aproximadamente 1.000 veces más potente en la siembra y propagación de la agregación alfa-syn en modelos animales, lo que es consistente con la naturaleza altamente agresiva de MSA.

“Hace años descubrimos que las fibrillas alfa-syn actúan como ‘semillas’ que inducen a la proteína alfa-syn normal a agregarse en grupos –explica la autora principal, Virginia M.-Y. Lee, directora de CNDR y profesora de Patología y Medicina de Laboratorio–. Mostramos que las fibrillas alfa-syn fueron absorbidas por neuronas sanas, lo que conduce a la formación de cuerpos de Lewy y neuritas que afectan a la función de las neuronas, lo que lleva a la muerte de las células nerviosas”.

Sorprendentemente, afirman los investigadores, la alfa-syn patológica en GCI y LB no mostró preferencia por un tipo de célula específico en la patología inicial cuando se utilizó alfa-syn derivada de cerebro humano de cada tipo para inducir agregados en modelos de cultivo celular y ratón. “Esto plantea la pregunta de por qué la patología alfa-syn en la enfermedad de Parkinson frente a la atrofia multisistémica muestra fuerzas, propiedades y distribuciones diferentes en las neuronas frente a las células gliales”, dice Lee.

Los investigadores también encontraron que los oligodendrocitos, pero no las neuronas, transforman la alfa-syn mal plegada en la cepa citoplásmica, lo que explica la distribución de las dos formas según el tipo de célula. Por otro lado, la alfa-syn citoplásmica mantiene su función de siembra activa cuando se propaga de la neurona a la neurona. A partir de esto, los investigadores concluyeron que las cepas alfa-syn están determinadas tanto por las semillas mal plegadas alfa-syn como por el tipo de célula.

Los próximos pasos del equipo serán descubrir el mecanismo molecular subyacente para las diferencias entre las cepas. Las moléculas en oligodendrocitos responsables de la cepa citoplásmica altamente potente podrían sugerir objetivos farmacológicos viables para MSA y explicar por qué las terapias utilizadas para tratar otras sinucleinopatías pueden no funcionar para pacientes con MSA.

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