• Miércoles, 23 de octubre de 2019
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Identifican una proteína que revitaliza las células inmunitarias y podría ser clave para nuevas inmunoterapias

El sistema inmunitario humano se basa en un delicado equilibrio de tipos de células finamente calibradas que controlan los gérmenes y las células tumorales

innovación

Investigadores de la Escuela de Medicina Perelman, de la Universidad de Pennsylvania (Estados Unidos), han identificado una importante proteína llamada TOX, que varía en cantidad en diferentes tipos de células inmunitarias, controla la identidad de las células que se ‘agotan’ en la lucha contra un tumor o una infección y ayuda a revitalizarlas para que sigan trabajando.

El sistema inmunitario humano se basa en un delicado equilibrio de tipos de células finamente calibradas que controlan los gérmenes y las células cancerosas. En el cáncer y las infecciones crónicas este equilibrio se puede alterar, lo que da como resultado una disfunción del sistema inmunitario o “agotamiento”.

Con este hallazgo, los investigadores ahora tienen una forma de identificar con precisión las células inmunes que se agotan en un tumor o en el lugar de una infección, lo que podría permitir a los médicos mejorar la efectividad de la respuesta inmune de los pacientes a los tratamientos contra el cáncer al revitalizar las células T agotadas.

“El descubrimiento de TOX como el regulador clave de las células T agotadas ahora nos permite visualizar inmunoterapias dirigidas, diseñar a TOX para revertir o prevenir el agotamiento y mejorar la inmunidad a infecciones o cáncer”, explica el autor principal, E. John Wherry, presidente del Departamento de Farmacología y director del Penn Institute of Immunology.

Las células T que estudió el equipo vienen en tres variedades y se basan en transiciones eficientes y coordinadas entre diferentes identidades. Después de la activación inicial por proteínas específicas, las células T inmaduras se replican y se someten a un programa orquestado de recableado molecular para convertirse en células T efectoras (TEFF), que producen citocinas inflamatorias que matan a las células germinales y cancerosas.

Si se elimina una infección o un tumor, la mayor parte de la reserva de TEFF muere, pero persiste un subconjunto. Este conjunto experimenta más recableado y forma células T de memoria de auto-renovación de larga vida (TMEM) capaces de montar una respuesta de recuperación rápida si se detecta un invasor por segunda vez.

Sin embargo, durante las infecciones crónicas o con cáncer, cuando se extrae la estimulación de células T, este programa de diferenciación de células T se desvía y las células se vuelven ineficaces contra el tumor o la infección y se agotan. Pero, estas células T agotadas (TEX) no son totalmente inútiles. De hecho, pueden mantener bajo control la presencia de tumores o gérmenes de bajo nivel en el cuerpo.

En esta batalla, Wherry compara el TEX con una infantería que realiza el trabajo diario de contener ataques menores, como la infección a largo plazo por el virus del herpes. En el otro extremo del espectro, los TEFF son como llamar a los SEAL de la Marina.

“Terminan el trabajo de contención rápidamente al alzar una tormenta de citoquinas, pero existe el daño colateral de una respuesta inflamatoria hiperactiva”, explica Wherry. Los TEX no son lo suficientemente fuertes como para causar un aumento de la respuesta inflamatoria y, en algunos casos, pueden lograr un equilibrio necesario entre la contención parcial de una infección o tumor sin causar un daño excesivo al huésped.

Cuanto más largo sea el TOX expresado en una célula T, más permanente será la identidad TEX. El nivel de TOX en una célula T determina cómo se contiene una infección o tumor al controlar el número de células TEFF frente a las células TEX. La inducción alta y sostenida de TOX resulta en la existencia permanente de TEX, pero las consecuencias de una capacidad restringida para combatir a los invasores pueden ser la persistencia o progresión de la enfermedad.

El equipo también demostró que TOX da forma a la identidad celular al hacer que los carretes en los cuales los genes se enrollan en el núcleo estén más o menos disponibles para ser traducidos en proteínas. Esta capacidad de TOX para dar forma a la estructura del genoma de una célula a través de su epigenoma también proporciona información sobre por qué cambiar TEX en TEFF ha sido difícil con otras terapias.

Los cambios epigenéticos ayudan a “bloquear” las células en su identidad permanente, pero estos nuevos hallazgos pueden permitir a los investigadores cambiar eso para futuras inmunoterapias.