• Martes, 20 de Agosto de 2019
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Modelos reproducibles en miniatura de tejido cerebral humano en 3D abren nuevas fronteras en neurociencia

El avance podría cambiar la forma en que los investigadores estudian las enfermedades neuropsiquiátricas y probar la efectividad de los fármacos

Científicos de la Universidad de Harvard y el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica del Broad Institute han logrado un gran avance en el desarrollo de ‘organoides’ del cerebro humano, es decir, cultivos de tejidos 3D en miniatura que modelan las células cerebrales de un paciente en laboratorio.

Su nuevo método, publicado en ‘Nature’, hace crecer constantemente los mismos tipos de células, en el mismo orden, que la corteza cerebral humana en desarrollo. El avance podría cambiar la forma en que los investigadores estudian las enfermedades neuropsiquiátricas y probar la efectividad de los fármacos.

La genética que hay detrás de la enfermedad neurológica humana es compleja y el estudio de enfermedades neurológicas en animales brinda oportunidades limitadas para un descubrimiento relevante, ya que los cerebros humanos son muy característicos.

Los organoides ofrecen una gran promesa para estudiar enfermedades en humanos directamente. Pero hasta ahora, han fracasado de una manera muy importante.

“Todos podemos usar nuestros cerebros de manera diferente, pero cada uno de nosotros tiene la misma colección de tipos de células y conexiones básicas –explica la autora principal, Paola Arlotta, profesora biología regenerativa en Harvard y miembro del Centro Stanley–. Esa consistencia es crucial y, con muy pocas excepciones, se reproduce cada vez que el cerebro humano se forma en el útero. Sólo existen diferencias más pequeñas entre nosotros, en términos de los tipos de células y las estructuras en nuestro cerebro”.

Hasta ahora, ese no ha sido el caso con los organoides. Si bien generan células cerebrales humanas, cada una es única. Eso significa que no se pueden usar fácilmente para comparar las diferencias entre los tejidos cerebrales enfermos y los que se controlan.

“Los organoides han mejorado drásticamente nuestra capacidad para estudiar el cerebro humano en desarrollo –admite Arlotta–. Pero hasta ahora, cada uno ha sido como un copo de nieve, haciendo su propia mezcla especial de tipos de células de una manera que no se podría haber predicho desde el principio. Ya resolvimos ese problema”.

Sobre la base del trabajo inicial dirigido por el difunto biólogo de células madre Yoshiki Sasai, el equipo creó organoides que prácticamente no se distinguen entre sí, incluso cuando se cultivan durante más de seis meses en el laboratorio.

Además, bajo condiciones de cultivo específicas, los organoides estaban sanos y podían desarrollarse el tiempo suficiente para producir un amplio espectro de tipos de células que normalmente se encuentran en la corteza cerebral humana.

Estos avances significan que los organoides cerebrales ahora se pueden usar como sistemas experimentales viables para estudiar enfermedades en los tejidos de los pacientes directamente y para comparar diferentes efectos de los medicamentos en los tejidos del cerebro humano.

Los investigadores se centraron en los organoides de la corteza cerebral: la parte del cerebro responsable de la cognición, el lenguaje y la sensación. La corteza cerebral desempeña un papel clave en las enfermedades neuropsiquiátricas, como el trastorno del espectro autista y la esquizofrenia.

“Hicimos organoides a partir de múltiples líneas de células madre, tanto de origen masculino como femenino, por lo que sus antecedentes genéticos fueron diferentes”, explica la autora principal, Silvia Velasco, científica investigadora de Harvard y del Instituto Broad.

Los tejidos del cerebro humano crecen muy lentamente. En este estudio, después de seis meses, los organoides habían crecido hasta tres milímetros de ancho. En el mayor experimento de secuenciación de ARN de una sola célula en organoides cerebrales hasta la fecha, los investigadores agruparon las células según los genes que se expresaban en diferentes etapas. Usando modelos computacionales para el análisis de grandes datos, compararon cada grupo con los tipos de células que se desarrollan en la corteza cerebral embrionaria.

“A pesar de los diferentes antecedentes genéticos, vimos que los mismos tipos de células se crearon de la misma manera, en el orden correcto y, lo más importante, en cada organoide –recuerda Velasco–. Estábamos muy emocionados de que este modelo nos diera tanta consistencia”.

Utilizando el método optimizado de este estudio, los investigadores podrían producir organoides a partir de células madre derivadas de pacientes, o diseñar células que contengan mutaciones asociadas con enfermedades específicas.

El laboratorio de Arlotta actualmente está explorando el autismo, utilizando técnicas de edición del gen CRISPR/Cas9 para desarrollar organoides cerebrales específicos del trastorno.

“Ahora es posible comparar los organoides ‘control’ con los que creamos con mutaciones que sabemos que están asociadas con la enfermedad. Esto nos dará mucha más certeza sobre qué diferencias son significativas, qué células están afectadas y qué vías moleculares siguen mal –avanza– Tener organoides reproducibles nos ayudará a avanzar mucho más rápidamente hacia intervenciones concretas, porque nos dirigirán a las características genéticas específicas que dan origen a la enfermedad. En el futuro, me imagino que podremos hacer preguntas mucho más precisas sobre qué va mal en el contexto de la enfermedad psiquiátrica”.

El coautor Aviv Regev, miembro del Core Institute y presidente de la Facultad en el Broad Institute y copresidente del proyecto Human Cell Atlas, se felicta porque este conocimiento facilitado una base para crear modelos de este órgano increíblemente complejo. Superar el problema de la reproducibilidad abre las puertas al estudio del cerebro humano de maneras que se hubieran creído imposibles hace unos años”.