• Martes, 16 de enero de 2018

Un nuevo método de células madre arroja luz sobre la transición endotelial a mesenquimal

Esta transición es un signo revelador de enfermedad cardiaca

Mientras refinaba las formas de desarrollar células endoteliales arteriales en el laboratorio, un equipo de biología regenerativa del Instituto de Investigación Morgridge, en Madinson, Wisconsin, Estados Unidos, descubrió inesperadamente un poderoso nuevo modelo para estudiar un sello distintivo de la enfermedad vascular.

El equipo, dirigido por el miembro del Instituto Morgridge Dave Vereide, describe en la revista ‘Stem Cell Research’ un nuevo método para crear células endoteliales arteriales humanas a partir de sangre del cordón umbilical y fuentes de médula ósea adulta. Estas células, que han sido notoriamente difíciles de cultivar en cantidades estables, son esenciales para cualquier esfuerzo futuro de ingeniería de tejidos para combatir la enfermedad cardiaca.

Pero una segunda característica de estas células puede ser más influyente. Vereide dice que las células exhiben dos estados distintos: uno que conserva sus propiedades arteriales saludables durante muchas generaciones de crecimiento; y un segundo que cambia de forma bastante rápida la identidad a un tipo de célula comprometida que está fuertemente relacionada con la arteriosclerosis o el endurecimiento de las arterias.

Este cambio en la identidad, conocido como transición endotelial a mesenquimal, es ampliamente reconocido como un importante factor de riesgo de cardiopatía congénita, fibrosis de órganos vitales, hipertensión y ataques cardiacos. Vereide dice que los cambios estructurales en los dos tipos de células son bastante visibles.

Las células endoteliales tienen una forma alargada y tienden a crecer en capas lisas de una sola célula que comprenden la superficie interna de la arteria; mientras que las células mesenquimales se vuelven más en forma de estrella y pueden depositar una matriz extracelular calcificada que es propensa a acumularse en la arteria. Vereide dice que las células mesenquimales también pueden ponerse unas sobre otras, lo que lleva a un engrosamiento o acumulación en las arterias que constriñe el flujo sanguíneo.

Útil para descubrir nuevos fármacos

Tener estas nuevas líneas celulares ensambladas ordenadamente en un plato en dos formas, una resistente a la transición mesenquimal y la otra notablemente susceptible a ella, podría ser una gran ayuda no solo para comprender la biología básica de este cambio, sino también para descubrir fármacos para reprimirlo, dice Vereide.

“Creemos que hemos encontrado este depósito realmente interesante para nuevos estudios y perspectivas sobre un importante factor de enfermedad –destaca Vereide–. El hecho de que tengamos estos dos estados hace que sea realmente fácil de estudiar, porque puedes ordenar la biología y reducir las diferencias entre los dos”.

Al crear las nuevas líneas celulares, el equipo usó dos factores de transcripción, o proteínas que controlan funciones genéticas específicas, que se sabe que son importantes para una amplia gama de tipos de células. Pero resultó que cuando se combinan, regulan casi exclusivamente el crecimiento de las células endoteliales arteriales.

Esa fue una coincidencia “super afortunada”, dice Vereide. Para la gran mayoría de las cosas que pueden salir mal en el sistema circulatorio humano, casi todas se relacionan con la disfunción arterial, lo que hace que el endotelio arterial sea un objetivo principal para descubrimientos. Hasta hace poco, los científicos tenían problemas para hacer que estas células crecieran in vitro, basándose en células arteriales de cadáveres que pierden rápidamente sus características arteriales y no proliferan por mucho tiempo.

Este avance proporciona una segunda fuente valiosa para estas células. El otro avance, que también provino del laboratorio de biología regenerativa Morgridge en el verano de 2017 liderado por el pionero de células madre James Thomson, produjo, por primera vez, células arteriales funcionales de células madre pluripotentes de forma que fueran relevantes tanto en calidad como en escala para la ingeniería tisular, incluida la creación de bancos arteriales para su uso en cirugía cardiaca.

“Ahora tenemos una línea de investigación centrada en la terapia celular y otra centrada en el descubrimiento de fármacos, por lo que estamos cubriendo todas las bases”, dice. ¿Qué está pasando en la transición endotelial a mesenquimal? Vereide cree que es probable que un proceso normal haya salido mal.

“Mi sospecha es que hay una transición natural que probablemente sea saludable, como en respuesta a una lesión –relata–. Esto es probablemente parte del equilibrio homeostático normal. Lo que creo que sucede durante la progresión de la enfermedad es que el equilibrio cambia, y ahora hay demasiada transición y se obtienen estos efectos nocivos masivos”.

El próximo gran reto será encontrar las diferencias genéticas entre estas células que hacen que un grupo sea más resistente. Vereide dice que la esperanza es encontrar objetivos farmacológicos o moléculas pequeñas que podrían frenar la transición de esta enfermedad. De la misma manera que una amplia clase de medicamentos estatinas ha revolucionado el tratamiento del colesterol alto, podría haber una nueva clase de fármacos que ataquen a este precursor principal de la arteriosclerosis, dice.

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