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1. Introducción

DILI, del inglés Drug Induced Liver Injury, o lesión hepática inducida por fármacos, se trata de una reacción adversa potencialmente grave que se presenta tras el consumo de fármacos convencionales u otros agentes tales como productos de herboristería o suplementos dietéticos (H&DS,“herbal and dietary supplements”), debido al papel esencial de detoxificación y biotransformación del hígado en el metabolismo. Existen una serie de grupos de fármacos que comúnmente generan DILI, entre ellos antimicrobianos, antiinflamatorios no esteroideos, fármacos de acción sobre el sistema cardiovascular, compuestos anabolizantes androgénicos y los mencionados H&DS, tratándose estos últimos de productos no regulados cuyo uso ha sufrido un crecimiento exponencial en los últimos años. Sin una identificación temprana y cese del agente tóxico, un 10% de los casos pueden evolucionar a fallo hepático y necesidad de trasplante y un 5.7-18.9% de pacientes pueden progresar a enfermedad hepática crónica e incluso en algunos casos a fibrosis hepática y cirrosis. La hepatotoxicidad puede ser clasificada en tres categorías: intrínseca, tras el uso de fármacos como el paracetamol, que generan toxicidad predecible según la dosis y reproducible en modelos; idiosincrásica, que implica reacciones inesperadas con un uso del compuesto dentro del rango terapéutico; e indirecta, asociada a la acción farmacológica del agente, siendo ejemplos de ello la enfermedad hepática inmunomediada provocada por inhibidores de punto de control inmunitario (terapias biológicas cuyo uso se encuentra en auge) o la reactivación de una hepatitis B crónica latente, relacionada también con inmunosupresores, quimioterapia o productos biológicos. Así, DILI de carácter idiosincrásico, se trata de una patología impredecible, polifacética y variable según las características genéticas y otras del paciente (edad, sexo, comorbilidad...), lo que condiciona un difícil diagnóstico. Como consecuencia, se nos presenta una enfermedad de gran complejidad que plantea diversos problemas de abordaje diagnóstico. En primer lugar, se trata de un trastorno de baja frecuencia que puede ser confundido con otros tipos de daño hepático tanto de carácter agudo como crónico, ya que las manifestaciones clínicas son inespecíficas y muy variables, presentándose desde elevaciones asintomáticas de enzimas hepáticas hasta un fallo hepático fulminante. Además, para la realización del diagnóstico, únicamente empleamos biomarcadores tradicionales serológicos, de imagen o histológicos, inespecíficos de DILI. Sin embargo, diversos estudios de asociación del genoma completo o GWAS, del inglés Genome-wide association studies, han identificado recientemente asociaciones entre polimorfismos genéticos en la región codificante para el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y II, e incrementos en la susceptibilidad frente al desarrollo de hepatotoxicidad por diversos fármacos, tales como la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico (HLA-DRB1^*15:01-DQB1^*06:02, HLA-A^*02:01), carbamazepina (HLA-A^*31:01), minociclina (HLA-B*35:02) e incluso alelos concretos relacionados con hepatotoxicidad por varios agentes (HLA-A^*33:01 con terbinafina, ticlopidina, sertralina y fenofibrato). Estos marcadores destacan la importancia del papel del sistema inmunitario adaptativo en el contexto de lesión hepática y pese a poseer un bajo valor predictivo positivo debido a la baja frecuencia de DILI, pueden tener un gran valor predictivo negativo, ya que permitirían realizar un diagnóstico diferencial frente a patologías como la hepatitis autoinmune idiopática, avanzando así en la medicina de precisión.

2. Aproximación diagnóstica

En la Figura 1, se esquematizan los pasos a seguir para realizar una aproximación diagnóstica. En la actualidad, el único tratamiento eficaz es la retirada inmediata del agente responsable, por lo que una detección precoz es fundamental. Así, el primer paso es la sospecha diagnóstica, seguida de una atribución del episodio a un fármaco específico. Para ello, nos basaremos en diversos factores como la asociación temporal, el conocimiento del potencial tóxico del fármaco sospechoso, la evolución tras la retirada, la exclusión de causas alternativas y una posible re-exposición, discutidos secuencialmente a continuación. Definición de caso y evaluación de la gravedad Para la definición de caso, se recomienda que sean empleados criterios internacionales consensuados Figura 1, que implican la medición de los niveles séricos de enzimas hepáticas según múltiplos del límite superior de la normalidad (LSN). El facultativo debe tener en cuenta que debido a la variabilidad de los valores a lo largo del episodio, debe tomarse como referencia el primer resultado disponible de laboratorio y que elevaciones temporales de las enzimas hepáticas inferiores a los criterios indicados, pueden ser atribuidos a mecanismos de adaptación al daño, resueltos sin intervención alguna, como ocurre en el caso de las estatinas. Un incremento aislado de la bilirrubina total o una elevación de la gamma-glutamil transferasa sin otra alteración hepática, no son criterios suficientes para sospechar DILI. De la misma forma, es destacable que un episodio puede darse en pacientes con una elevación previa de enzimas hepáticas. En casos donde existan valores alterados antes de la toma del fármaco, en lugar de ser empleado el LSN, se usarán como estándar los valores previos al episodio. Además, es de gran utilidad pronóstica realizar una clasificación de la gravedad del daño Figura 1. Establecimiento de una secuencia temporal compatible y exclusión de enfermedades alternativas Inicialmente, el facultativo debe realizar una anamnesis detallada del paciente que abarque su historia médica y farmacológica, incluyendo el consumo de sustancias recreativas y alcohol, trasfusión de hemoderivados y posible patología hepática subyacente. Se plantea una sospecha de DILI en aquellos pacientes donde exista una relación temporal compatible entre el inicio de administración de un fármaco y la aparición del daño hepático tóxico. A este fin es necesario realizar una correcta historia farmacológica comenzando por la identificación de aquellos fármacos o H&DS que el paciente haya ingerido más recientemente y siempre antes del inicio de los síntomas, tales como dolor abdominal o astenia. Cuando dos o más fármacos se administran siguiendo la misma secuencia temporal se debe atribuir a la combinación salvo que haya una gran diferencia en su potencial hepatotóxico. Con algunos medicamentos, siendo el ejemplo más conocido el antibiótico amoxicilina-clavulánico, la primeras manifestaciones clínicas y bioquímicas de hepatotoxicidad pueden aparecer días y hasta semanas después de la finalización del tratamiento. Una vez establecida una sospecha diagnóstica, el facultativo debe realizar una búsqueda para determinar el potencial hepatotóxico de los posibles fármacos candidatos, para lo cual puede ser empleada LiverTox (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/), una base de datos de fácil manejo, completa y actualizada. Es destacable que en determinados productos de herboristería, no figura de forma clara o será inexistente la información sobre los ingredientes y su respectiva concentración en el etiquetado lo que dificultará su atribución de causalidad. En este punto, se deberá retirar el tratamiento con el fármaco en sospecha, con el fin de evitar un posible empeoramiento del paciente. Tras ello, es esperable que se produzca una normalización de los valores enzimáticos o “dechallenge” positivo. Una mejoría importante en el curso del episodio durante la primera semana será de un gran valor a favor del diagnóstico de DILI. Tal como se ha especificado previamente, al realizarse un diagnóstico basado en exclusión de otras causas relacionadas de daño hepático, es necesario descartar existencia de infecciones virales activas (A, B, C y E), obstrucción extrahepática, hepatopatía alcohólica, hepatitis autoinmune, agravamiento de una patología hepática crónica previa, episodios de síncope o hipotensión (hepatitis isquémica), sepsis e incluso virus Epstein Barr, citomegalovirus o enfermedades metabólicas tales como la Enfermedad de Wilson. Para ello, la utilización de pruebas clínicas puede ser de gran utilidad, siendo ejemplos la serología viral, analítica de sangre con estudio hepático (perfil tiroideo, autoinmunidad…), o pruebas de imagen como la ecografía abdominal para obstrucción biliar y/o lesiones focales, ocupantes de espacio. En segunda línea, tras valoración del especialista, puede ser planteada la colangiografía por resonancia magnética o exploración por tomografía computarizada, para casos de daño colestásico acompañados de dolor abdominal. De la misma forma, la biopsia hepática, aunque no imprescindible, puede ser de gran utilidad para descartar por ejemplo fenotipos autoinmunes. Permite definir el tipo de lesión o patrón bioquímico de daño, lo que facilita el diagnóstico ya que ciertos fármacos se asocian en DILI a patrones específicos. El patrón de daño hepatocelular, el más común, se encuentra relacionado con el uso de isoniazida, nitrofurantoína, diclofenaco, inhibidores de punto de control inmunitario y H&DS, y el patrón colestásico, a la combinación amoxicilina-clavulánico predominantemente en sujetos ancianos, azatioprina, anabolizantes esteroideos y anticonceptivos. Asimismo, la aparición de otro tipo de manifestaciones extrahepáticas tales como hipersensibilidad (eosinofilia, linfopenia, trombocitopenia) o reacciones cutáneas (exantema, DRESS, síndrome de Steven-Johnson), apoyan de la misma forma la sospecha de DILI. Por último, la reexposición al fármaco o “rechallenge”, aunque raramente ocurre salvo en casos inadvertidos, se trata de la prueba de mayor valor diagnóstico, ya que confirma la relación fármaco-episodio. Finalmente, considerar que la principal y única medida terapéutica en la actualidad es la retirada del agente sospechoso y la implementación de cuidados de soporte y hospitalización en pacientes cuya evolución implique riesgo de fallo hepático fulminante o exista ictericia, manifestaciones notables de hipersensibilidad u afectación de otros órganos. El facultativo deberá mantener una vigilancia estrecha del paciente y una monitorización cuidada de los parámetros clínicos y bioquímicos hasta la resolución del cuadro. Si se produce un agravamiento del episodio o persisten los parámetros hepáticos alterados, el paciente deberá ser derivado al especialista de hepatología. Bibliografía

1. Andrade RJ, Chalasani N, Björnsson ES, Suzuki A, Kullak-Ublick GA, Watkins PB, Devarbhavi H, Merz M, Lucena MI, Kaplowitz N, Aithal GP. Drug-induced liver injury. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5:1–22.
2. CIOMS Working Group on Drug-Induced Liver Injury (DILI). Drug-Induced Liver Injury (DILI): Current status and future directions for drug development and the post-market setting. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). 2020.
3. European Association for the Study of the Liver (EASL). Chair; RJ Andrade. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019; 70(6):1222-1261.

  * Cargos de las autoras

• Ángela Remesal-Doblado. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Servicio de Farmacología Clínica, Unidad de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos. Instituto de Investigación Biomédica de Málaga y Plataforma en Nanomedicina – IBIMA Plataforma BIONAND. Universidad de Málaga.
• Aida Ortega-Alonso. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Servicio de Aparato Digestivo. Instituto de Investigación Biomédica de Málaga y Plataforma en Nanomedicina – IBIMA Plataforma BIONAND. Universidad de Málaga.
• Mª Isabel Lucena. Catedrático de Farmacología. Servicio de Farmacología Clínica. Instituto de Investigación Biomédica de Málaga y Plataforma en Nanomedicina – IBIMA Plataforma BIONAND. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Departamento de Farmacología. Universidad de Málaga. CIBERehd.

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1. Introducción

DILI, del inglés Drug Induced Liver Injury, o lesión hepática inducida por fármacos, se trata de una reacción adversa potencialmente grave que se presenta tras el consumo de fármacos convencionales u otros agentes tales como productos de herboristería o suplementos dietéticos (H&DS,“herbal and dietary supplements”), debido al papel esencial de detoxificación y biotransformación del hígado en el metabolismo. Existen una serie de grupos de fármacos que comúnmente generan DILI, entre ellos antimicrobianos, antiinflamatorios no esteroideos, fármacos de acción sobre el sistema cardiovascular, compuestos anabolizantes androgénicos y los mencionados H&DS, tratándose estos últimos de productos no regulados cuyo uso ha sufrido un crecimiento exponencial en los últimos años. Sin una identificación temprana y cese del agente tóxico, un 10% de los casos pueden evolucionar a fallo hepático y necesidad de trasplante y un 5.7-18.9% de pacientes pueden progresar a enfermedad hepática crónica e incluso en algunos casos a fibrosis hepática y cirrosis. La hepatotoxicidad puede ser clasificada en tres categorías: intrínseca, tras el uso de fármacos como el paracetamol, que generan toxicidad predecible según la dosis y reproducible en modelos; idiosincrásica, que implica reacciones inesperadas con un uso del compuesto dentro del rango terapéutico; e indirecta, asociada a la acción farmacológica del agente, siendo ejemplos de ello la enfermedad hepática inmunomediada provocada por inhibidores de punto de control inmunitario (terapias biológicas cuyo uso se encuentra en auge) o la reactivación de una hepatitis B crónica latente, relacionada también con inmunosupresores, quimioterapia o productos biológicos. Así, DILI de carácter idiosincrásico, se trata de una patología impredecible, polifacética y variable según las características genéticas y otras del paciente (edad, sexo, comorbilidad...), lo que condiciona un difícil diagnóstico. Como consecuencia, se nos presenta una enfermedad de gran complejidad que plantea diversos problemas de abordaje diagnóstico. En primer lugar, se trata de un trastorno de baja frecuencia que puede ser confundido con otros tipos de daño hepático tanto de carácter agudo como crónico, ya que las manifestaciones clínicas son inespecíficas y muy variables, presentándose desde elevaciones asintomáticas de enzimas hepáticas hasta un fallo hepático fulminante. Además, para la realización del diagnóstico, únicamente empleamos biomarcadores tradicionales serológicos, de imagen o histológicos, inespecíficos de DILI. Sin embargo, diversos estudios de asociación del genoma completo o GWAS, del inglés Genome-wide association studies, han identificado recientemente asociaciones entre polimorfismos genéticos en la región codificante para el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y II, e incrementos en la susceptibilidad frente al desarrollo de hepatotoxicidad por diversos fármacos, tales como la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico (HLA-DRB1^*15:01-DQB1^*06:02, HLA-A^*02:01), carbamazepina (HLA-A^*31:01), minociclina (HLA-B*35:02) e incluso alelos concretos relacionados con hepatotoxicidad por varios agentes (HLA-A^*33:01 con terbinafina, ticlopidina, sertralina y fenofibrato). Estos marcadores destacan la importancia del papel del sistema inmunitario adaptativo en el contexto de lesión hepática y pese a poseer un bajo valor predictivo positivo debido a la baja frecuencia de DILI, pueden tener un gran valor predictivo negativo, ya que permitirían realizar un diagnóstico diferencial frente a patologías como la hepatitis autoinmune idiopática, avanzando así en la medicina de precisión.

2. Aproximación diagnóstica

En la Figura 1, se esquematizan los pasos a seguir para realizar una aproximación diagnóstica. En la actualidad, el único tratamiento eficaz es la retirada inmediata del agente responsable, por lo que una detección precoz es fundamental. Así, el primer paso es la sospecha diagnóstica, seguida de una atribución del episodio a un fármaco específico. Para ello, nos basaremos en diversos factores como la asociación temporal, el conocimiento del potencial tóxico del fármaco sospechoso, la evolución tras la retirada, la exclusión de causas alternativas y una posible re-exposición, discutidos secuencialmente a continuación. Definición de caso y evaluación de la gravedad Para la definición de caso, se recomienda que sean empleados criterios internacionales consensuados Figura 1, que implican la medición de los niveles séricos de enzimas hepáticas según múltiplos del límite superior de la normalidad (LSN). El facultativo debe tener en cuenta que debido a la variabilidad de los valores a lo largo del episodio, debe tomarse como referencia el primer resultado disponible de laboratorio y que elevaciones temporales de las enzimas hepáticas inferiores a los criterios indicados, pueden ser atribuidos a mecanismos de adaptación al daño, resueltos sin intervención alguna, como ocurre en el caso de las estatinas. Un incremento aislado de la bilirrubina total o una elevación de la gamma-glutamil transferasa sin otra alteración hepática, no son criterios suficientes para sospechar DILI. De la misma forma, es destacable que un episodio puede darse en pacientes con una elevación previa de enzimas hepáticas. En casos donde existan valores alterados antes de la toma del fármaco, en lugar de ser empleado el LSN, se usarán como estándar los valores previos al episodio. Además, es de gran utilidad pronóstica realizar una clasificación de la gravedad del daño Figura 1. Establecimiento de una secuencia temporal compatible y exclusión de enfermedades alternativas Inicialmente, el facultativo debe realizar una anamnesis detallada del paciente que abarque su historia médica y farmacológica, incluyendo el consumo de sustancias recreativas y alcohol, trasfusión de hemoderivados y posible patología hepática subyacente. Se plantea una sospecha de DILI en aquellos pacientes donde exista una relación temporal compatible entre el inicio de administración de un fármaco y la aparición del daño hepático tóxico. A este fin es necesario realizar una correcta historia farmacológica comenzando por la identificación de aquellos fármacos o H&DS que el paciente haya ingerido más recientemente y siempre antes del inicio de los síntomas, tales como dolor abdominal o astenia. Cuando dos o más fármacos se administran siguiendo la misma secuencia temporal se debe atribuir a la combinación salvo que haya una gran diferencia en su potencial hepatotóxico. Con algunos medicamentos, siendo el ejemplo más conocido el antibiótico amoxicilina-clavulánico, la primeras manifestaciones clínicas y bioquímicas de hepatotoxicidad pueden aparecer días y hasta semanas después de la finalización del tratamiento. Una vez establecida una sospecha diagnóstica, el facultativo debe realizar una búsqueda para determinar el potencial hepatotóxico de los posibles fármacos candidatos, para lo cual puede ser empleada LiverTox (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/), una base de datos de fácil manejo, completa y actualizada. Es destacable que en determinados productos de herboristería, no figura de forma clara o será inexistente la información sobre los ingredientes y su respectiva concentración en el etiquetado lo que dificultará su atribución de causalidad. En este punto, se deberá retirar el tratamiento con el fármaco en sospecha, con el fin de evitar un posible empeoramiento del paciente. Tras ello, es esperable que se produzca una normalización de los valores enzimáticos o “dechallenge” positivo. Una mejoría importante en el curso del episodio durante la primera semana será de un gran valor a favor del diagnóstico de DILI. Tal como se ha especificado previamente, al realizarse un diagnóstico basado en exclusión de otras causas relacionadas de daño hepático, es necesario descartar existencia de infecciones virales activas (A, B, C y E), obstrucción extrahepática, hepatopatía alcohólica, hepatitis autoinmune, agravamiento de una patología hepática crónica previa, episodios de síncope o hipotensión (hepatitis isquémica), sepsis e incluso virus Epstein Barr, citomegalovirus o enfermedades metabólicas tales como la Enfermedad de Wilson. Para ello, la utilización de pruebas clínicas puede ser de gran utilidad, siendo ejemplos la serología viral, analítica de sangre con estudio hepático (perfil tiroideo, autoinmunidad…), o pruebas de imagen como la ecografía abdominal para obstrucción biliar y/o lesiones focales, ocupantes de espacio. En segunda línea, tras valoración del especialista, puede ser planteada la colangiografía por resonancia magnética o exploración por tomografía computarizada, para casos de daño colestásico acompañados de dolor abdominal. De la misma forma, la biopsia hepática, aunque no imprescindible, puede ser de gran utilidad para descartar por ejemplo fenotipos autoinmunes. Permite definir el tipo de lesión o patrón bioquímico de daño, lo que facilita el diagnóstico ya que ciertos fármacos se asocian en DILI a patrones específicos. El patrón de daño hepatocelular, el más común, se encuentra relacionado con el uso de isoniazida, nitrofurantoína, diclofenaco, inhibidores de punto de control inmunitario y H&DS, y el patrón colestásico, a la combinación amoxicilina-clavulánico predominantemente en sujetos ancianos, azatioprina, anabolizantes esteroideos y anticonceptivos. Asimismo, la aparición de otro tipo de manifestaciones extrahepáticas tales como hipersensibilidad (eosinofilia, linfopenia, trombocitopenia) o reacciones cutáneas (exantema, DRESS, síndrome de Steven-Johnson), apoyan de la misma forma la sospecha de DILI. Por último, la reexposición al fármaco o “rechallenge”, aunque raramente ocurre salvo en casos inadvertidos, se trata de la prueba de mayor valor diagnóstico, ya que confirma la relación fármaco-episodio. Finalmente, considerar que la principal y única medida terapéutica en la actualidad es la retirada del agente sospechoso y la implementación de cuidados de soporte y hospitalización en pacientes cuya evolución implique riesgo de fallo hepático fulminante o exista ictericia, manifestaciones notables de hipersensibilidad u afectación de otros órganos. El facultativo deberá mantener una vigilancia estrecha del paciente y una monitorización cuidada de los parámetros clínicos y bioquímicos hasta la resolución del cuadro. Si se produce un agravamiento del episodio o persisten los parámetros hepáticos alterados, el paciente deberá ser derivado al especialista de hepatología. Bibliografía

1. Andrade RJ, Chalasani N, Björnsson ES, Suzuki A, Kullak-Ublick GA, Watkins PB, Devarbhavi H, Merz M, Lucena MI, Kaplowitz N, Aithal GP. Drug-induced liver injury. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5:1–22.
2. CIOMS Working Group on Drug-Induced Liver Injury (DILI). Drug-Induced Liver Injury (DILI): Current status and future directions for drug development and the post-market setting. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). 2020.
3. European Association for the Study of the Liver (EASL). Chair; RJ Andrade. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019; 70(6):1222-1261.

  * Cargos de las autoras

• Ángela Remesal-Doblado. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Servicio de Farmacología Clínica, Unidad de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos. Instituto de Investigación Biomédica de Málaga y Plataforma en Nanomedicina – IBIMA Plataforma BIONAND. Universidad de Málaga.
• Aida Ortega-Alonso. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Servicio de Aparato Digestivo. Instituto de Investigación Biomédica de Málaga y Plataforma en Nanomedicina – IBIMA Plataforma BIONAND. Universidad de Málaga.
• Mª Isabel Lucena. Catedrático de Farmacología. Servicio de Farmacología Clínica. Instituto de Investigación Biomédica de Málaga y Plataforma en Nanomedicina – IBIMA Plataforma BIONAND. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Departamento de Farmacología. Universidad de Málaga. CIBERehd.

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