Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, han creado una colección de xenoinjertos derivados de pacientes –modelos de cáncer en los que el tejido o las células del tumor de un paciente se implantan en un ratón inmunodeficiente o humanizado– que permitirá identificar potenciales áreas de tratamiento del colangiocarcinoma avanzado. Esta colección de colangiocarcinomas ha sido utilizada en una investigación que ha demostrado que la mutación BRCA podría ser un buen biomarcador para el uso de inhibidores de PARP.

Los colangiocarcinomas son un grupo diverso de neoplasias malignas del tracto biliar. Es la segunda neoplasia hepática primaria más frecuente y a menudo no presenta síntomas en sus etapas tempranas, lo que hace que se diagnostique en un estado ya avanzado y con opciones terapéuticas limitadas. Esto hace que su tasa de supervivencia a cinco años cuando se presenta en forma metastásica sea tan solo del 2 %.

Este estudio se acabab de publicar en la revista Clinical Cancer Research de la American Association for Cancer Research (AACR). Sus resultados pueden ayudar a priorizar posibles ensayos clínicos y brindar una atención precisa y personalizada a estos pacientes, que actualmente cuentan con pocas opciones terapéuticas.

"Este estudio ha permitido caracterizar los modelos derivados de pacientes con colangiocarcinoma y entender mejor la heterogeneidad de estos tumores", afirma Queralt Serra-Camprubí, estudiante de doctorado en el Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer Gastrointestinal No Colorrectal del VHIO y primera autora del manuscrito.

Una colección de colangiocarcinomas

Esta investigación ha estado liderada por el Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer Gastrointestinal No Colorrectal del VHIO, en donde se combina la investigación preclínica y clínica con el objetivo de hacer llegar los avances a los pacientes lo antes posible.

Para desarrollar este proyecto los investigadores del VHIO han creado toda una colección de xenoinjertos derivados de pacientes o PDX con colangiocarcinoma metastásico irresecable, una de las más grandes que hay actualmente en Europa. Estos PDX se generan mediante el trasplante de muestras tumorales intactas y derivadas de pacientes a ratones, que conservan sus características y son capaces de recapitular la heterogeneidad intra e intertumoral.

"Hasta la fecha, la mayoría de estos modelos se derivan de tumores primarios extirpados quirúrgicamente y esto hace que los modelos enfocados a la enfermedad avanzada irresecable no sean la situación real del paciente. En este proyecto hemos trabajado para crear modelos que se asemejen al máximo al tumor del paciente", exploca la doctora Teresa Macarulla, jefa del Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer Gastrointestinal No Colorrectal y médica oncóloga del Hospital Universitario Vall d’Hebron.

Esta investigadora ha liderado el trabajo junto con el doctor Tian Tian, líder del equipo preclínico del mismo grupo quien destaca que "estos modelos exhiben respuestas al tratamiento concordantes con las encontradas en pacientes con cáncer y por eso se han convertido en una valiosa herramienta para evaluar potenciales nuevos tratamientos e identificar biomarcadores que luego podamos trasladar a la práctica clínica lo antes posible".

Otras variables patógenas

Investigaciones previas habían servido para identificar múltiples mutaciones patogénicas en el colangiocarcinoma. Así, ya se sabía que en esta enfermedad hay mutaciones en varios genes distintos –IDH1 e IDH2, en ARID1A y B, en BAP1 y en BRCA1/2– y que estas están presentes en entre el 40 % y el 50 % de los pacientes con colangiocarcinoma.

"Con este estudio hemos descubierto que los modelos derivados de colangiocarcinomas avanzados con mutación BRCA2, que representan aproximadamente el 3 % de todos los pacientes con colangiocarcinoma, responde a estos inhibidores", apunta el docgtor Tian.

Estos resultados conseguidos ahora parecen sugerir que las otras mutaciones no BRCA2 no deben usarse como biomarcadores pancancerosos para predecir la respuesta a los inhibidores de PARP, aunque hayan demostrado su utilidad en algunos cánceres como el de ovario o el de mesotelioma.

"Es poco probable que los pacientes con colangiocarcinoma avanzado con estas mutaciones se beneficien de una monoterapia con inhibidores de PARP y se necesitan todavía más estudios para investigar en qué tipo y/o subtipo de cáncer estas mutaciones están asociadas con la sensibilidad a estos inhibidores", añade la doctora Macarulla.