La combinación de rosuvastatina y ezetimibe está indicada como adyuvante a la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria y como tratamiento de sustitución en pacientes adultos controlados con cada uno de los componentes administrados en el mismo nivel de dosis.

Dicha combinación favorece la reducción del colesterol-LDL, disminuyendo los efectos adversos relacionados con las dosis elevadas de estatinas y favoreciendo el cumplimiento de la toma del medicamento. De esta forma, se evitan los abandonos. La combinación de ambos fármacos tiene efecto sinérgico al actuar en diferentes mecanismos. Hay que recordar que el bloqueo en la síntesis de colesterol mediante estatinas produce un incremento compensador de la absorción intestinal, que limita en parte la eficacia de estos fármacos. Por su parte, ezetimibe permite disminuir esta compensación, produciendo una reducción adicional de los niveles de colesterol.

Recomendaciones

Con esta asociación se intenta mantener los objetivos de colesterol-LDL recomendados en las guías, que en diabetes mellitus, sin otros factores de riesgo cardiovascular, se recomienda un objetivo de c-LDL ≤ 100 mg/dL. Y, en enfermedad cardiovascular o renal o más factores de riesgo cardiovascular el objetivo de c-LDL ≤ 70 mg/dL.

Existen distintos tipos de estatinas que se pueden clasificar en tres grupos según su potencia o intensidad hipolipemiante: baja, moderada o alta. Las de baja potencia consiguen una reducción < 30%; las moderadas, entre el 30 y el 50%, y las de alta intensidad cuando se logra, en promedio, una disminución de LDL > 50%.

Las estatinas reducen el LDL en función de la dosis, entre un 20 y un 50–60%. En cuanto al HDL aumenta un 4–10% y los triglicéridos, que descienden un 10–30%.

Así, en el grupo de estatina de alta potencia, según la guía del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), se incluirían la rosuvastatina en dosis diaria de 20 mg y la atorvastatina en dosis de 40 mg y 80 mg.

Con rosuvastatina se plantea la opción de poder aumentar la dosis hasta 40 mg para control óptimo de LDL colesterol, así como añadir ezetimibe.

Prevención secundaria

De hecho, las últimas guías europeas sobre el manejo de las dislipemias indican que en la prevención secundaria de los pacientes con alto riesgo cardiovascular se debe alcanzar unas cifras de colesterol LDL inferiores a 55 mg/dl o disminuir un 50% los niveles de colesterol LDL basales. Así, cada vez se es más exigentes con los niveles de colesterol LDL y se sigue la premisa cuanto más bajo, mejor.

El estudio IMPROVE-IT ya puso de manifiesto que añadir ezetimibe a simvastatina tras un síndrome coronario agudo conseguía un mejor control de los niveles de colesterol LDL, una reducción de los eventos cardiovasculares en los 7 años que duró el estudio. Otro de los aspectos que se objetivaron fue la baja incidencia de efectos adversos con la adicción de ezetimibe. Tampoco parecía peligrosa la reducción intensiva de los niveles de colesterol LDL.

Sin embargo, en los pacientes en los que ya se había alcanzado el objetivo de LDL, añadir ezetimibe apenas reportaba beneficios.

Posteriormente, ha habido varios estudios que han analizado la adicción de ezetimibe a otras estatinas, como la pitavastatina, en pacientes con síndrome coronario agudo, en los que se objetiva que sí que se consiguen mejores niveles de colesterol LDL.

Añadir IPCSK9

Si no se consiguen los objetivos terapéuticos con la combinación de estatina y ezetimibe, se puede optar por los IPCSK9, pero en casos determinados.

A pesar de la reciente introducción de los inhibidores de la PCSK9, su elevado costo y las restricciones para su indicación hacen que las estatinas continúen siendo la piedra angular en el tratamiento del paciente con dislipemia.

En ocasiones, no se alcanzan objetivos terapéuticos a pesar de la utilización de estatinas potentes, cuyo mayor exponente es la rosuvastatina, a las más altas dosis toleradas. Por este motivo, el uso combinado con ezetimibe ha supuesto una mejoría en el control de los pacientes con dislipemia.

Evidencia científica de rosuvastatina y ezetimibe

El estudio EXPLORER, que seleccionó de forma aleatorizada a la toma de rosuvastatina en monoterapia o en combinación con ezetimibe, demostró que la terapia combinada permite alcanzar el objetivo de cLDL en un porcentaje significativamente mayor tanto en pacientes de alto (94.0% vs 79.1%, p <0.001) como de muy alto (79.6% vs 35.0%, p <0.001) riesgo.

Con un diseño similar, el estudio MRS-ROZE mostró que la terapia combinada era superior a la monoterapia en la reducción de cLDL y el aumento de cHDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Por otro lado, el estudio GRAVITY, que comparó la adición de ezetimibe a dosis baja y media de rosuvastatina (10 y 20 mg) o a dosis más altas de simvastatina (40 y 80 mg), puso de manifiesto que la terapia combinada con rosuvastatina no sólo lograba una mayor reducción en las cifras de cLDL si no que conseguía un mayor porcentaje de pacientes en objetivo terapéutico que las dosis equivalentes de simvastatina. Finalmente, se ha podido constatar en un ensayo clínico que la mejoría del perfil lipídico en tratamiento combinado se traducía en una disminución de la carga aterosclerótica coronaria y su estabilización, y en una reducción del evento combinado de infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardiovascular o ictus.

Coste-efectividad de rosuvastatina y ezetimibe

Según los datos de un estudio, la rosuvastatina fue la estatina más coste-efectiva para lograr los objetivos de control del cLDL en los pacientes con alto riesgo de eventos isquémicos. Las terapias combinadas con ezetimibe fueron las más coste-efectivas para reducir los niveles de cLDL.

Otro trabajo ha comparado la rosuvastatina  a dosis altas en monoterapia con la terapia combinada a dosis medias con ezetimibe en términos de coste-eficiencia en prevención secundaria. Se estimó el ratio de incremento de coste-efectividad de las dos estrategias y los QALYs (años de vida ajustados por calidad), demostrando que la terapia combinada era superior a la monoterapia a dosis altas.

Por todos estos motivos, parece que la terapia combinada de rosuvastatina y ezetimibe resulta efectiva para alcanzar objetivos del cLDL, especialmente en presencia de muy alto riesgo, y su coste se compensa con una significativa mejoría en el pronóstico de estos pacientes.

Para la elaboración de este artículo se ha contado con la colaboración de los doctores especialistas en Cardiología Rosa María Jiménez Hernández, Adriana de la Rosa Riestra, Pedro Luis Talavera Calle y Javier Alonso Bello; Patricia Mahia Casado, Pedro Marcos- Alberca Moreno y Eduardo Pozo Osinalde, del Hospital Clínico San Carlos, de Madrid, y María Luisa Romero García, Miguel Ángel María Tablado, José Manuel Bádenas Sierra y Rosa Mary Baldonedo Costoya.