El alto nivel de glucosa en sangre es responsable de varias complicaciones en la diabetes de tipo 1 y 2. Investigadores del Instituto Karolinska, en Suecia, han identificado una nueva sustancia antidiabética que preserva la actividad de las células beta productoras de insulina y previene la glucemia elevada en ratones, según publican en la revista ‘Science Translational Medicine’.

Aunque en la actualidad se utilizan varias familias de agentes reductores de la glucosa en el tratamiento de la diabetes, ninguna de ellas puede detener o invertir la progresión de la enfermedad. El mantenimiento de una actividad adecuada de las células beta es esencial para prevenir la progresión de la diabetes de tipo 1 y 2.

Niveles de la proteína HIF-1alfa

"En la diabetes, las células beta se ven obligadas a producir grandes cantidades de insulina –afirma el primer autor del estudio, Erwin Ilegems, investigador principal del Departamento de Medicina Molecular y Cirugía del Instituto Karolinska–. Nuestro estudio demuestra que esto conduce a un estado hipóxico que aumenta los niveles de la proteína HIF-1alfa, que a su vez reduce la actividad de las células beta. Tratando a los ratones diabéticos con el inhibidor de HIF-1alfa PX-478 conseguimos reducir sus niveles de glucosa en sangre."

El HIF-1alfa (factor inducible por hipoxia-1alfa) regula la respuesta a la hipoxia. El descubrimiento de HIF-1alfa fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2019 y esta proteína está implicada en muchas enfermedades diferentes. El inhibidor de HIF-1alfa PX-478 ya se ha probado en ensayos clínicos de fase I como medicamento contra el cáncer y fue bien tolerado en estos pacientes.

En colaboración con el grupo de investigación del profesor Jorge Ruas, del Departamento de Fisiología y Farmacología del Instituto Karolinska, los autores pudieron demostrar que el efecto antidiabético del PX-478 se debía principalmente a la mejora de la actividad de las células beta pancreáticas.

Dado que está bien establecido que la producción de insulina disminuye durante la progresión de la diabetes, las estrategias terapéuticas se han centrado hasta ahora principalmente en mejorar la producción de insulina de las células beta. Sin embargo, este enfoque no ha tenido el éxito previsto inicialmente.

"Las terapias actuales dirigidas a las células beta sólo tienen un efecto positivo temporal en la secreción de insulina –señala el último autor del estudio, Per-Olof Berggren, profesor del Departamento de Medicina Molecular y Cirugía del Instituto Karolinska–. A largo plazo, estos fármacos conducen al agotamiento de las células beta".

A diferencia de otros tratamientos, el PX-478 mejora la actividad de las células beta sin amplificar la secreción de insulina. Por ello, los investigadores creen que puede evitar el agotamiento de las células beta y ser así más eficaz en el tratamiento a largo plazo de la diabetes.

"Ahora planeamos seguir investigando la traducibilidad de nuestros hallazgos para, con suerte, allanar el camino hacia futuros ensayos clínicos –afirma Teresa Pereira, investigadora del Departamento de Biología Celular Médica de la Universidad de Uppsala (anteriormente empleada del Instituto Karolinska), que es la coautora del estudio–. Empezaremos por investigar el impacto del PX-478 en la actividad de las células beta pancreáticas humanas utilizando ratones diabéticos ‘humanizados'".