La confusión generada sobre los estudios de postautorización (EPAs) de medicamentos, llegándose, incluso, a identificarlos como instrumentos promocionales de los mismos, ha llevado a las autoridades sanitarias a incrementar su control lo que, de alguna manera, puede dificultar su realización. Junto a este aspecto restrictivo…
La confusión generada sobre los estudios de postautorización (EPAs) de medicamentos, llegándose, incluso, a identificarlos como instrumentos promocionales de los mismos, ha llevado a las autoridades sanitarias a incrementar su control lo que, de alguna manera, puede dificultar su realización. Junto a este aspecto restrictivo de la normativa, consecuencia de la suspicacia suscitada, han aparecido otros inconvenientes, como es la falta de una normativa estatal unificada, por cuanto su regulación depende de las comunidades autónomas, con lo que puede darse una multiplicidad de normas a seguir, lo que también puede contribuir al desánimo de quienes promueven o realizan tal tipo de estudios.
En opinión de especialistas, hay que saber diferenciar claramente entre los ensayos clínicos y los estudios postautorización
No sólo la Administración ha tenido interés en clarificar el sentido de los estudios de postautorización (EPAs), también conocidos como de postcomercialización, sino que la propia industria farmacéutica ha tomado cartas en el asunto para evitar acusaciones infundadas sobre la finalidad de los mismos. Farmaindustria, la asociación empresarial que agrupa a la práctica totalidad de los laboratorios farmacéuticos ejercientes en España, recogió tal inquietud en su 'Código Ético' o 'De Buenas Prácticas para la Promoción de los Medicamentos', que entró en vigor en julio de 2002. En uno de sus puntos, el código establece que 'los estudios de postautorización deben llevarse a cabo respetando los requisitos que imponga la legislación aplicable y con una intención fundamentalmente científica o formativa. Estos estudios no deben emprenderse simplemente como un procedimiento para promocionar un producto o con el fin de inducir a la prescripción a los profesionales sanitarios... Los visitadores médicos no estarán involucrados en los estudios más que en aspectos logísticos'.
Estudios necesarios
Los EPAs se consideran necesarios, tanto por la industria como por los clínicos, a fin de conocer claramente cómo se comporta un fármaco en la vida real. Se trata de conseguir informaciones que no aportan los ensayos controlados realizados durante el desarrollo clínico de los medicamentos. Estos conocimientos son fundamentales para orientar la práctica clínica y favorecer un uso racional de los medicamentos, pues el hecho de que se haya registrado un fármaco no significa que se conozca todo sobre él y, de hecho, hay medicamentos que se han retirado después de haber salido al mercado.
Los técnicos consideran un error identificar los EPAs con los Estudios Clínicos en Fase IV, por cuanto estos últimos suelen estar destinados a la búsqueda de nuevas indicaciones y el EPA se lleva a cabo siguiendo las condiciones de su ficha técnica autorizada, es decir, cumpliendo con las condiciones normales de uso. Suelen ser, por tanto, estudios observacionales, no aleatorios, sin un grupo control y sin elección de pacientes, pues la prescripción no está determinada por un protocolo.
Prácticamente, y según expone Diego J. Martínez, director adjunto de la Agencia Española del Medicamento, son estudios observacionales sobre cuestiones clínicamente relevantes de la relación riesgo-beneficio de un medicamento, que se llevan a cabo una vez que el fármaco ha sido autorizado y registrado y se encuentra disponible en el mercado. Se trata de observaciones científicas sobre el comportamiento del fármaco en su vida real o natural (según su ficha técnica), al objeto de estudiar variables y circunstancias que durante la fase de experimentación clínica no tendrían lugar.
En la actualidad, existe una cierta confusión por la dispersión reglamentaria y preocupación por las restricciones a estos estudios
Los medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones normales de la práctica clínica. La asignación de un paciente no está decidida de antemano por un protocolo de ensayo, sino que se sigue la práctica habitual de la Medicina, y la decisión de prescribir un medicamento determinado está claramente disociada de la decisión de incluir al paciente en el estudio.
El profesor Sergio Erill, farmacólogo, señala que la importancia de los estudios de postautorización vienen a situar los medicamentos en su entorno de aplicación, que es distinto al que rodea los ensayos clínicos a dosis fijas. Según Erill, puede hablarse de 'luces y sombras' en relación con los resultados obtenidos de los EPAs, en el sentido de haber alumbrado nuevas indicaciones o, por el contrario, haber acabado con algunas que se le presumían al fármaco, cuando no con el mismo fármaco. Entre otros, y en el apartado de las luces, cita el 'propanolol' en hipertensión, la 'amantadina' para el parkinson o el 'cloranfenicol' en aplasia. y, entre las sombras, la 'tolbutamina' en diabetes, el 'diazepan' en el cáncer de mama y los 'betabloqueantes' para la depresión.
Clarificar la situación
Con el ánimo de controlar estos estudios y, de esa manera, acabar con las reticencias que generaban, en diciembre de 1999 el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano decidió crear una Comisión Asesora sobre Estudios de Postautorización, con el mandato de analizar la situación de dichos estudios en España y proponer, si se estimaba conveniente, unos procedimientos de evaluación y control adicionales o diferentes a los entonces existentes. La Comisión la integraron el profesor Juan Ramón Laporte, del Instituto Catalán de Farmacología. el doctor Agustín Gómez de la Cámara, del Comité de Seguridad de los Medicamentos. el doctor José Antonio Sacristán, de laboratorios Lilly. y el doctor Francisco José de Abajo, de la Agencia Española del Medicamento. El documento elaborado fue presentado en marzo de 2001.
Durante la elaboración del informe se constató que existían en España tres marcos normativos, en gran parte complementarios, para los EPAs: la Circular 18/90, de la Dirección de Farmacia y Productos Sanitarios. el Real Decreto 561/93 sobre Ensayos Clínicos. y las Directivas de Farmacovigilancia del Notice to Marketing Authorization Holders, recogidas en la Circular 4/2000 de la Agencia Española del Medicamento (AEM). Pese a tanta normativa, los redactores consideraron que había cuestiones no resueltas y, en consecuencia, los EPAs seguían siendo fuente de controversia. De ahí, que decidieran proponer una serie de directrices o medidas racionales que impidieran el uso promocional de estos estudios y que, por el contrario, promovieran su uso con fines científicos.
Los EPAs se consideran necesarios tanto para la industria farmacéutica como para los clínicos.
La realidad contrastada se resumía en que, desde 1995 a junio de 2000, en la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia se habían recibido un total de 175 EPAs, el 75 por ciento de los cuales correspondía a los tres últimos años. Para evaluar las características de los estudios se extrajo una muestra de 26 protocolos de entre los presentados.
Entre los aspectos más destacados figuraban los siguientes: sólo el 31 por ciento de las EPAs eran primariamente de seguridad y de éstos, la mayoría planteaba hipótesis inespecíficas. El ámbito del estudio era, mayoritariamente, extrahospitalario. Ninguno era internacional. En sólo el 20 por ciento estaba previsto solicitar el consentimiento informado del paciente y ninguno planteaba la posibilidad de remitir el protocolo para su revisión a un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC). Además, los evaluadores consideraban que la aportación científica del estudio sería pequeña en 12 de ellos, dudosa en siete y ninguna en otros siete. Finalmente, para 21 de los 26 estudios, los evaluadores consideraron que las condiciones del estudio eran propicias para una inducción a la prescripción.
Situación compleja
En el fondo, la Comisión Asesora se encontró con una situación extraña, no sólo por la baja calidad de los estudios, sino porque sus promotores exhibían la presentación del protocolo en la AEM como un aval hacia el estudio. Por otro lado, se advirtió la preocupación de las entidades gestoras del Sistema Nacional de Salud (SNS), que percibían tales estudios como estrategias que repercutían en el incremento del gasto farmacéutico. Para reducir tal impacto, se reclamaban medidas de control muy intervencionistas, que la Comisión Evaluadora consideró que podían ser contraproducentes para la investigación postautorización, ya que consideraba que ésta es fundamental. De ahí que se optara por elaborar unas directrices, a las que se debería dar cierto rango legal, con el fin de incentivar los EPAs con interés científico y disuadir a las compañías de las prácticas promocionales encubiertas.
Consecuencia del informe de la Comisión Evaluadora, unido a la necesidad de trasponer la normativa comunitaria en la materia, especialmente la Directiva 2001/20/CE, de 4 de abril, sobre ensayos clínicos en medicamentos de uso humano, llevó a la redacción y publicación del Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, que regula la farmacovigilancia, y, posteriormente, la Circular 15/02, de 30 de septiembre, en la que se establecen las directrices que deben seguir las Comunidades Autónomas a la hora de establecer sus normativas sobre los EPAs, al no ser considerados tales estudios como ensayos clínicos, pues la normativa sobre éstos últimos es estatal.
La intervención en los estudios de postautorización es una manifestación de las competencias de ejecución de la legislación sobre productos farmacéuticos que corresponden a todas las Comunidades Autónomas, hayan sido constituidas al amparo de los artículos 151 o 143 de la Constitución. El artículo 56 de la Ley del Medicamento atribuye a las Comunidades Autónomas con competencia en ejecución en materia de legislación de productos farmacéuticos el establecimiento de programas de control de calidad de los medicamentos para comprobar la observancia de las condiciones de la autorización y demás que les sean de aplicación. ello, sin perjuicio de que en el seno del Consejo Interterritorial del SNS puedan acordarse criterios de coordinación de dichos programas. Por su parte los artículos 57 y 58 regulan la farmacovigilancia, estableciendo la obligación de los fabricantes y titulares de la autorización y de los profesionales de comunicar los efectos adversos de que tengan conocimiento. De acuerdo con tales previsiones, legales se consideró que la intervención administrativa en los EPAs correspondía a las Comunidades Autónomas, y así se estableció, insertando la regulación básica de estos estudios en el Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.
Normativa autonómica
La mayoría de las Comunidades Autónomas se rigen por la normativa general, contenida en el RD 711/2002 y en la Circular 15/02, según hemos comprobado en la mayoría de ellas. Cuentan con norma propia Cataluña y Andalucía, mientras que en el País Vasco se encuentra en proceso de elaboración. En Madrid, existen tasas específicas para los EPAs (450 euros).
Andalucía contempla los EPAs en el Decreto 232/2002, de 17 de septiembre, por el que se regulan los órganos de ética e investigación sanitarias y los de ensayos clínicos. En Cataluña, en marzo de 2003, se publicó una instrucción con los requisitos para la realización de estudios postautorización de medicamentos en los centros sanitarios de la red sanitaria de utilización pública.
Eugeni Sedano, director general de Recursos Sanitarios de la Generalidad de Cataluña, al presentar la instrucción, abundó sobre el control a que se someten los EPAs a fin de que las empresas no los utilicen como un método más de márketing. de ahí que la normativa se haya ajustado al objetivo de las directrices estatales, en el sentido de querer aumentar la transparencia y el rigor científico de estos estudios. De ahí que, además de someterlos a la autorización de CEIC, se haya decidido que, después, la autorización se someta a un nuevo control, del de una comisión impulsada por la subdirección de Farmacia de la Consejería de Sanidad, a fin de analizar si el estudio cuadra con las políticas farmacéuticas que se siguen en la autonomía. Finalmente, superados estos trámites, el empresario deberá ponerse en contacto con la entidad proveedora (dirección del hospital o ambulatorio), nunca con el médico, para solicitar su participación en la investigación.
De momento, existe una cierta confusión, por la dispersión reglamentaria, y también preocupación, por las restricciones crecientes a tal tipo de estudios. De ahí que, en los encuentros regulares sobre la materia, se abunde sobre la conveniencia de contar con una ventanilla única que impida tener que solicitar una autorización en cada autonomía para un mismo estudio. En cuanto a la preocupación de los clínicos por las trabas a su trabajo en este terreno, se hizo especialmente patente en la jornada que, bajo el título 'Necesidad y Viabilidad de los Estudios Postautorización', organizó en Madrid la Fundación para la Investigación en Salud (FUINSA).
Clínicos preocupados
El profesor Eduardo Díaz Rubio, catedrático de Oncología médica y presidente del Grupo TTD, para quien los EPAs son de vital importancia en Oncología, la Directiva europea 2001/20/CE y la Circular 15/2002, de la Agencia Española del Medicamento, están suponiendo un freno al desarrollo de este tipo de estudios, por cuanto sólo han respondido a las necesidades de la industria farmacéutica y no a todo tipo de investigaciones que se realizan con medicamentos. Además, y según parece, las normativas de las comunidades autónomas también estarían obstaculizando el desarrollo de este tipo de trabajos. A su juicio, las normas pueden favorecer los ensayos piratas y se corre el riesgo de que los grupos cooperativos se conviertan en CRO (organizaciones de investigación por contrato) al servicio de la industria farmacéutica.
Para el doctor Agustín Gómez de la Cámara, presidente de la Comisión de Investigación del Hospital 12 de Octubre, hay problemas añadidos a los señalados, como consecuencia de la Ley de Protección de Datos y la Ley de Acceso a los Datos de la Historia Clínica de los Pacientes, así como por la regulación de la Farmacovigilancia. A su juicio, sacar adelante un proyecto de investigación postautorización comporta una carrera de obstáculos burocráticos y, de hecho, cada vez son menos los que se solicitan. Según los datos de este centro sanitario, de los proyectos de investigación presentados sobre medicamentos en 2001, sólo el 7 por ciento corresponde a estudios postautorización, a pesar 'insiste' de la importancia que tienen estos trabajos en que se realiza una aproximación del producto al paciente concreto. Para Gómez de la Cámara, la maraña administrativa va a provocar un empobrecimiento en la investigación, aspecto en el que coincide con el profesor Díaz Rubio.
El doctor Luis Miguel Ruilope, del Grupo Español de Estudios Cardiovasculares (GEDEC), señala que la Administración nunca había sabido diferenciar el ensayo clínico y el estudio postautorización, que siempre había confundido con aquellos otros que pretenden favorecer la prescripción. Con tales suspicacias, se van a poder hacer pocas cosas, señala el doctor.
La doctora Isabel Fernández, responsable de investigación de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC), comenta que, aunque es creciente el número de estudios que se realizan en Atención Primaria, el 90 por ciento de ellos llegan a través de la red de ventas, lo que comporta una pseudoinvestigación. A su juicio, se trata de un problema que está impidiendo el desarrollo de otros estudios.
En este panorama un tanto desolador no faltan voces reclamando una reconsideración de la situación. En tal sentido, el profesor Alfonso Moreno, catedrático de Farmacología, no duda en afirmar que los estudios postautorización son los únicos que pueden dar respuesta a muchas preguntas sobre los medicamentos.
Regulación de los EPAs en el Decreto 711/2002
El Real Decreto 711/2002, que regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano, y que incorpora al derecho español las modificaciones en la materia introducidas por la Directiva 2000/38/CE en ese ámbito, ha sido el instrumento normativo para transponer, asimismo, las referencias a los estudios de postautorización contenidas en la Directiva 2001/20/CE.
De acuerdo con el contenido del RD, los EPAs deben tener como finalidad el complementar la información obtenida durante el desarrollo clínico del medicamento previo a su autorización. No se planificarán, realizarán o financiarán estudios postautorización con la finalidad de promover la prescripción.
Según expertos, los EPA son de vital importancia para ciertas especialidades
Además, dice que los estudios postautorización de tipo observacional se llevarán a cabo de acuerdo con las condiciones que establezcan las Administraciones sanitarias en el ámbito de sus competencias.
La Agencia Española del Medicamento (AEM) mantendrá su registro de las propuestas de EPA que precisen de autorización administrativa. El promotor del estudio deberá remitir a la AEM una copia del protocolo del estudio y, cuando proceda, deberá comunicar el inicio efectivo y remitir los informes de seguimiento y el informe final.
Cuando el EPA, de conformidad con la Ley del Medicamento, tenga carácter de ensayo clínico y no de estudio observacional le será de aplicación la normativa de ensayos clínicos.
Consideraciones éticas de los EPA
La Comisión Evaluadora, en su informe al Comité de Seguridad de Medicamentos, hace también hincapié en las normas éticas a seguir en los EPAs y que, según se recoge en su informe, son las siguientes:
' La justificación de la regulación de los estudios sobre medicamentos en seres humanos y, entre ellos, los de postautorización, es la protección de los derechos de los participantes. Para ello, se exige que todos los estudios respeten los principios éticos básicos contenidos en la última versión de la Declaración de Helsinki.
' La evaluación de los protocolos de estudios de postautorización debe garantizar que la propia realización del estudio no modificará innecesariamente los hábitos de prescripción del médico o de dispensación del farmacéutico.
' Todos los estudios de postautorización deben ser sometidos, al menos, a la consideración del Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del área de salud donde desarrolle su actividad el investigador principal.
' En los estudios en los que se requiera entrevistar al sujeto se solicitará su consentimiento informado, que podrá ser otorgado de forma oral ante testigo o por escrito.
' Los investigadores deberán asegurarse de que su participación en el estudio no interfiere con sus cometidos asistenciales. Podrán recibir una compensación proporcional al tiempo adicional dedicado al estudio. La percepción económica habrá de ser, en todo caso, explícita y transparente. Su participación en el estudio deberá ser libre, voluntaria e independiente.