Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, en Estados Unidos, han descubierto una proteína regulada por los genes del reloj y participa en la eliminación de la acumulación potencialmente tóxica de las proteínas del Alzheimer en el cerebro.

La proteína, YKL-40, podría ayudar a explicar el vínculo entre la disfunción circadiana y la enfermedad de Alzheimer, y proporcionar un nuevo objetivo terapéutico para la enfermedad neurodegenerativa, según explican en la revista ‘Science Translational Medicine’.

Las interrupciones del sueño, la somnolencia diurna y otros signos de alteración del ritmo circadiano propias del Alzheimer empeoran a medida que avanza la enfermedad y esta relación entre la enfermedad y la disfunción circadiana no se comprende bien todavía.

Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington han encontrado que una pista puede estar en la proteína cerebral YKL-40, regulada por genes del reloj y está involucrado en la eliminación de la acumulación potencialmente tóxica de proteínas de Alzheimer en el cerebro. Además, los pacientes de Alzheimer que portan una variante genética que reduce los niveles de YKL-40 mantienen sus facultades cognitivas por más tiempo que las personas sin la variante, encontraron los científicos.

Los hallazgos sugieren que YKL-40 es un posible vínculo entre la disfunción del ritmo circadiano y el Alzheimer, y que las terapias dirigidas a la proteína pueden ralentizar el curso de la enfermedad.

“Si su reloj circadiano no es del todo correcto durante años y años, sufre habitualmente de interrupciones del sueño por la noche y siestas durante el día, el efecto acumulativo de la desregulación crónica podría influir en las vías inflamatorias, de modo que acumule más placas amiloides“, alerta el autor principal Erik Musiek, profesor asociado de Neurología.

Las placas de amiloide en el cerebro son una de las primeras señas de identidad de la enfermedad de Alzheimer. “Esperamos que una mejor comprensión de cómo el reloj circadiano afecta al YKL-40 podría conducir a una nueva estrategia para reducir el amiloide en el cerebro”, señala Musiek.

Nuestros ritmos diarios están establecidos por un reloj maestro del cerebro impulsado por el ciclo diurno y nocturno. Cada célula también mantiene su propio reloj interno, vinculado al reloj maestro. Una gama sorprendentemente amplia de procesos biológicos, desde la absorción de azúcar hasta la temperatura corporal y las respuestas inmunes e inflamatorias, varía según la hora del día.

Aunque la disfunción circadiana afecta muchos aspectos de la salud y la enfermedad, se detecta más fácilmente como alteraciones del sueño, como dificultad para conciliar el sueño o permanecer dormido por la noche y aumento de la somnolencia durante el día. Estos problemas son comunes en las personas con Alzheimer, incluso en las que se encuentran en la etapa más temprana de la enfermedad, cuando las placas amiloides han comenzado a formarse pero los síntomas cognitivos aún no han aparecido.

Musiek, cuyo trabajo se ha centrado durante mucho tiempo en el vínculo entre el ritmo circadiano y enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, estaba realizando una exploración de genes regulados por el reloj circadiano cuando un gen específico llamó su atención.

“El gen de YKL-40 surgió como altamente regulado por genes de reloj –apunta Musiek–. Eso fue realmente interesante porque es un biomarcador bien conocido para la enfermedad de Alzheimer”.

Hace aproximadamente una década, David Holtzman, profesor y director del Departamento de Neurología, y Anne Fagan, profesora de neurología, descubrieron que los niveles altos de YKL-40 en el cerebroespinal líquido son un signo de Alzheimer. Investigaciones posteriores revelaron que los niveles de YKL-40 aumentan con el envejecimiento normal y a medida que avanza el Alzheimer.

Musiek y sus colegas se propusieron explorar la conexión entre el reloj circadiano, YKL-40 y el Alzheimer. La enfermedad se caracteriza por una inflamación crónica, por lo que los investigadores investigaron cómo la presencia o ausencia de un gen circadiano clave afecta a las células cerebrales no neuronales en condiciones inflamatorias. Descubrieron que el reloj dicta la cantidad de YKL-40 que se fabrica.

“Si tiene inflamación por la mañana, es posible que obtenga una gran cantidad de YKL-40; si tiene inflamación por la noche, cuando el reloj está en una fase diferente, es posible que obtenga menos YKL-40”, explica Musiek.

Luego, tomaron modelos de ratones con Alzheimer propensos a desarrollar placas amiloides y los cruzaron con ratones modificados genéticamente que carecen del gen YKL-40, o con ratones no modificados para comparar.

Una vez que los ratones tenían ocho meses (ancianos, según los estándares de los ratones), los investigadores examinaron sus cerebros. Los ratones propensos a amiloide sin YKL-40 tenían aproximadamente la mitad de amiloide que los que portaban el gen. Las placas de amiloide normalmente están rodeadas por células inmunes llamadas microglia que ayudan a evitar que las placas se propaguen. En los ratones que carecían de YKL-40, las microglías eran más abundantes y estaban más preparadas para consumir y eliminar amiloide.

“Esta proteína YKL-40 probablemente sirve como modulador del nivel de activación microglial en el cerebro –apunta Musiek–. Cuando se elimina la proteína, parece que la microglía está más activada para devorar el amiloide. Es algo sutil, un ajuste en el sistema, pero parece ser suficiente para reducir sustancialmente la carga total de amiloide”.

Esto concuerda con los datos de estudios en personas. El coautor Carlos Cruchaga, profesor de psiquiatría, genética y neurología, analizó datos genéticos de 778 personas que participaban en estudios sobre envejecimiento y demencia en el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Charles F. y Joanne Knight de la universidad. Aproximadamente una cuarta parte (26%) de ellos portaban una variante genética que reduce los niveles de YKL-40. Las habilidades cognitivas disminuyeron un 16% más lentamente en las personas con la variante.

“La gente ha estado midiendo el YKL-40 en el líquido cefalorraquídeo durante varios años, pero nunca estuvimos seguros de su función, si era buena o mala –apunta Musiek–. Nuestros datos sugieren que la enfermedad de Alzheimer es mala. A las personas que tienen menos les va mejor. Si pudiera diseñar una terapia para reducir el YKL-40, podría ayudar a la microglía a eliminar más amiloide y tal vez retrasar la progresión de la enfermedad”.