Los investigadores de la Universidad de Hong Kong (HKUMed) en China han descubierto, por primera vez en el mundo, una proteína 1 de muerte celular programada isofórmica (PD-1), a saber, d42PD-1, en la supresión de la función de células T asesinas, que es un tipo de células inmunitarias esenciales para matar las células cancerosas entre los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC).

Este descubrimiento ha proporcionado evidencia científica de que d42PD-1 puede servir como un nuevo objetivo farmacológico contra el CHC u otros cánceres relevantes y puede garantizar el desarrollo clínico de un anticuerpo humanizado específico de d42PD-1 para la inmunoterapia contra el CHC y cánceres/enfermedades humanas relacionadas.

Los investigadores forman parte del HKUMed en el Instituto del Sida, el Departamento de Microbiología y el Departamento de Cirugía, la Facultad de Medicina Clínica y la Facultad de Ciencias Biomédicas. El estudio es un gran avance porque demuestra que d42PD-1 provoca una mayor pérdida funcional de células T asesinas, lo que revela un mecanismo molecular que subyace al fracaso de la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario (ICB) dirigida a PD-1.

Además, el fármaco de anticuerpos dirigido a d42PD-1 inhibe la progresión del CHC en modelos animales, lo que es independiente de la vía de PD-1. El artículo de investigación completo ahora se publica en línea en la revista ‘Gut’.

Efecto de nivolumab

"Fuimos el primer grupo de investigación en descubrir la proteína d42PD-1 en el mundo", señala el profesor Chen Zhiwei, director del Instituto del SIDA y profesor del Departamento de Microbiología de la Facultad de Medicina Clínica, HKUMed, quien dirigió el estudio.

En este estudio, añade, "no solo descubrimos más las actividades duales de d42PD-1 en las células T humanas tanto en la supresión de la respuesta inmune antitumoral como en la promoción de la tumorigénesis, sino que también generamos un posible fármaco de anticuerpos anti-d42PD-1 para el tratamiento del CHC".

"Además de la inmunoterapia contra el CHC, el anticuerpo anti-d42PD-1 también se puede utilizar como fármaco para prevenir la recurrencia del CHC sin inducir el rechazo del injerto después del trasplante de hígado", advierte la profesora Nancy Man Kwan, del Departamento de Cirugía de la Facultad de Medicina Clínica HKUMed.

El CHC representa hasta el 92 por ciento de los casos de cáncer de hígado en China. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2018 se otorgó por el descubrimiento de la terapia ICB contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa mediante el uso de anticuerpos dirigidos contra PD-1 , como nivolumab.

La terapia ICB ha resultado en una supervivencia prolongada e incluso en la curación de algunos pacientes con cáncer. Sin embargo, la terapia ICB no es efectiva para aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes con CHC. Comprender el mecanismo del ICB fallido, por lo tanto, sería esencial para descubrir un nuevo objetivo terapéutico para salvar más vidas de pacientes con HCC.

Métodos de investigación y hallazgos

El equipo de investigación descubrió que las células T humanas, que expresan d42PD-1 pero no PD-1, representan hasta el 71 por ciento de las células T asesinas en pacientes con CHC no tratados. Las células T positivas para d42PD-1 se encuentran principalmente en tejidos tumorales, asociadas significativamente con un mal pronóstico del CHC. Además, las células T positivas para d42PD-1 tienen una función de destrucción más débil que las células T positivas para PD-1.

El tratamiento de pacientes con HCC usando Nivolumab, el fármaco ICB dirigido a PD-1, incluso aumenta el número de células T positivas para d42PD-1, especialmente en pacientes con progresión tumoral. Demostramos que las células T positivas para d42PD-1 dentro del tumor promueven el crecimiento de CHC mediante la activación de la inflamación mediada por receptores tipo toll-4.

En lugar de nivolumab, el anticuerpo anti-d42PD-1 inhibe el crecimiento tumoral en tres modelos murinos humanizados/CHC mediante el bloqueo del eje d42PD-1-TLR4, reduciendo el número de células T positivas para d42PD-1 y aumentando las células T asesinas funcionales dentro del tumor. Estos hallazgos no solo revelaron un mecanismo subyacente a la terapia ICB dirigida a PD-1 sin éxito, sino que también identificaron a d42PD-1 como un nuevo objetivo terapéutico para la inmunoterapia de CHC.