El bloqueo selectivo de la proliferación y el metabolismo celular puede mejorar la vascularización terapéutica. Ha sido una de las conclusiones de una investigación llevada a cabo por científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), liderados por Rui Benedito. Este proyecto ha mejorado la comprensión de la biología de los vasos sanguíneos. Además, aumenta el conocimiento para diseñar mejores estrategias terapéuticas para inducir una vascularización y una perfusión más efectiva en tejidos lesionados o isquémicos.

El European Research Council ha financiado este proyecto. El artículo se ha publicado en la revista Nature. Los autores han descubierto un nuevo mecanismo celular y molecular esencial para el desarrollo de arterias a partir de capilares sanguíneos o arterialización. La activación de este mecanismo en los tejidos que han sufrido una reducción transitoria o permanente del riego sanguíneo podría mejorar la regeneración y función del tejido cardiaco.

Hasta ahora, se pensaba que este proceso de arterialización dependía de la diferenciación y especificación de una célula progenitora en una célula arterial. Este proceso se producía mediante la activación transcripcional y remodelado del ADN. No obstante, estos nuevos resultados muestran que la arterialización requiere la supresión del metabolismo y progresión del ciclo celular.

Desarrollo de los vasos sanguíneos

Los científicos del CNIC que investigan la vascularización terapéutica han explicado que los primeros vasos sanguíneos que se desarrollan en cualquier órgano en crecimiento son, inicialmente, inmaduros y forman una red vascular indiferenciada y rudimentaria. Esta red o plexo vascular precursor está formada por células endoteliales y es relativamente poco eficaz a la hora de transportar la sangre. Gracias a la acción concertada de varias vías genéticas, incluidas las vías de señalización del receptor Notch y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), se inicia la diferenciación y movilización de un subconjunto de células en estos vasos rudimentarios para formar las futuras arterias y venas.

La formación de un sistema vascular jerárquico compuesto por vasos conductores más grandes resulta esencial para transportar la sangre de manera eficiente dentro y fuera de los tejidos, según han explicado los expertos. “Un fallo en este sistema es la causa de muerte embrionaria prematura o de distintas enfermedades que surgen por malformaciones vasculares”, han añadido los autores de la investigación.

Rui Benedito ha comentado que son necesarios dos eventos para iniciar una correcta especificación arterial. Por una parte, la activación de VEGF y, por otra, de la vía de señalización de Notch. “Notch es un sistema de señalización celular capaz de regular directamente la transcripción de una inmensa variedad de genes que alterarán la biología de una célula. Cuando esta vía no se activa en las células endoteliales, se produce el fallo de la especificación arterial y de su desarrollo y, por ello, solo se pueden formar células endoteliales capilares y venosas”.

Cambio genético arterial

La conclusión ha sido que las arterias se constituyen mediante la inducción de un programa de cambio genético arterial altamente conservado y dependiente de Notch en un subconjunto de células endoteliales. Se pensaba que, dicho programa genético, era esencial para que las células endoteliales se diferenciaran, migraran y formaran arterias. Gracias al uso de sofisticados modelos genéticos de ratones de imagen y mapeado celular, el grupo de Rui Benedito ha desvelado que las células con distintos niveles de señalización Notch están sesgadas, pero no genéticamente predeterminadas, ya que pueden adoptar distintos destinos arteriovenosos si se encuentran en un contexto biofísico adecuado.

Wen Luo, el primer autor del estudio, ha descubierto que la función principal de VEGF y Notch en las células endoteliales sometidas a arterialización es inhibir Myc y su papel promotor del ciclo y metabolismo celular, y que dicha inhibición por sí solo puede inducir un sesgo efectivo en la arterialización.

Vascularización terapéutica

Los resultados, además, tienen importantes implicaciones en cuanto al uso de compuestos farmacológicos dirigidos a estimular la angiogénesis -formación de los vasos sanguíneos- en la enfermedad isquémica cardiovascular.

Así, el estudio sugiere que los fármacos proangiogénicos que estimulan la proliferación general de vasos sanguíneos suprimirían la arterialización. “La clave ahora será identificar nuevas formas de eliminar las señales de proliferación exclusivamente en las células prearteriales, para así poder inducir una arterialización eficaz al mismo tiempo que se promueve la angiogénesis capilar”, añade Rui Benedito.

Desde un punto de vista traslacional, la capacidad de modular la identidad arterial o venosa de los vasos sanguíneos es de gran interés para el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria y la isquemia del miocardio. Los resultados obtenidos pueden permitir una mejor inducción del proceso de arterialización durante el crecimiento o regeneración tisular, o en la enfermedad cardiovascular isquémica.