La enfermedad hepática asociada al déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) está poco estudiada hasta el momento, debido en gran medida a la dificultad de acceder al hígado de pacientes para su estudio y a la escasez de buenos modelos celulares. Es por ello que investigadores liderados por el Grupo de Genética Molecular del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) han desarrollado hígados en miniatura, lo que se conoce como miniórganos,  para investigar los mecanismos de inicio y desarrollo de esta enfermedad rara causada por el gen SERPINA1, que afecta a los hepatocitos, las células del hígado.

Estos miniórganos pueden utilizarse para la investigación más básica, que busca comprender los mecanismos genéticos y moleculares de las enfermedades, pero también pueden utilizarse para ensayar nuevos tratamientos, con especiales beneficios para el avance de la medicina personalizada y la medicina regenerativa.

Tal y como ha explicado la investigadora del Grupo de Genética Molecular del ISCIII y autora principal del trabajo, Beatriz Martínez-Delgado, “el desarrollo de estos miniórganos (organoides) se basa en la capacidad de estas células madre pluripotentes para formar estructuras que se asemejan a un órgano cuando se cultiva en sistemas tridimensionales (3D) bajo condiciones de cultivo adecuadas”.

Avances conseguidos

El desarrollo de organoides es una tecnología muy prometedora para la posible aplicación en el futuro de la terapia génica mediante edición genética en enfermedades causadas por fallos en un solo gen, denominadas monogénicas. Tres de las características de los miniórganos que los hacen tan útiles son su gran viabilidad de desarrollo en cultivo, su estabilidad genética y la capacidad de ser implantados ‘in vivo’.

De esta forma, partiendo de biopsias de hígado extraídas de pacientes afectados de esta enfermedad rara, y comparándolas con personas sanas, los autores del trabajo han comprobado que los miniórganos derivados de los pacientes que tienen una mutación concreta que causa la enfermedad (la mutación Z-AAT) reproducen de manera fiel las principales características moleculares de la patología, algo clave para mejorar su estudio.

“Las proteínas mutadas que los investigadores generaron en los hepatocitos de los organoides forman agregados intracelulares que impiden la secreción al medio extracelular de forma muy parecida a como ocurre en el hígado de los pacientes. Incluso hemos visto que en individuos portadores de una copia alterada del gen ya aparecen evidencias de algunos signos de la enfermedad. Los organoides desarrollados son un sistema ideal para estudiar la respuesta a diferentes estímulos, lo que nos va a permitir investigar en profundidad los mecanismos de inicio de la enfermedad”, ha concluido la investigadora.