Este megatrial global es un esfuerzo sin precedentes coordinado para recopilar datos científicos sólidos rápidamente durante una pandemia. El estudio, que podría incluir a miles de pacientes en docenas de países, ha sido diseñado para ser lo más simple posible para que incluso los hospitales abrumados por una avalancha de pacientes con COVID-19 puedan participar.

En lugar de crear compuestos desde cero que pueden llevar años desarrollar y probar, los investigadores y las agencias de salud pública están buscando reutilizar medicamentos ya aprobados para otras enfermedades y que se sabe que son en gran medida seguros. También están analizando medicamentos no aprobados que han funcionado bien en estudios con animales con los otros dos coronavirus mortales, que causan el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS).

Los medicamentos que retrasan o matan el nuevo coronavirus, llamado coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), podrían salvar la vida de pacientes gravemente enfermos, pero también podrían administrarse de manera profiláctica para proteger a los trabajadores de la salud y otras personas con alto riesgo de infección. Los tratamientos también pueden reducir el tiempo que los pacientes pasan en unidades de cuidados intensivos, liberando camas de hospital críticas.

Los científicos han sugerido docenas de compuestos existentes para la prueba, pero la OMS en este megatrial, se está centrando en lo que dice son las cuatro terapias más prometedoras: un compuesto antiviral experimental llamado remdesivir; los medicamentos contra la malaria cloroquina e hidroxicloroquina; una combinación de dos medicamentos contra el VIH, lopinavir y ritonavir; y esa misma combinación más interferón beta. Ya han surgido algunos datos sobre su uso en pacientes con COVID-19 (el combo de VIH falló en un pequeño estudio en China), pero la OMS cree que se justifica un gran ensayo con una mayor variedad de pacientes.

Inscribir sujetos en el megatrial SOLIDARIDAD será fácil. Cuando una persona con un caso confirmado de COVID-19 se considera elegible, el médico puede ingresar los datos del paciente en un sitio web de la OMS, incluida cualquier enfermedad subyacente que pueda cambiar el curso de la enfermedad, como diabetes o infección por VIH. El participante debe firmar un formulario de consentimiento informado que se escanea y se envía a la OMS electrónicamente. Después de que el médico indique qué medicamentos están disponibles en su hospital, el sitio web asignará al paciente al azar a uno de los medicamentos disponibles o a la atención estándar local para COVID-19.
“Después de eso, no se requieren más mediciones o documentación”, dice Ana Maria Henao Restrepo, oficial médica del Departamento de Vacunas y Productos Biológicos de la OMS. Los médicos registrarán el día en que el paciente dejó el hospital o falleció, la duración de la estancia hospitalaria y si el paciente requirió oxígeno o ventilación, dice. “Eso es todo.”

El diseño no es doble ciego, el estándar de oro en la investigación médica, por lo que podría haber efectos placebo de pacientes que saben que recibieron un fármaco candidato. Pero la OMS dice que tuvo que equilibrar el rigor científico con la velocidad. La idea de SOLIDARIDAD surgió hace menos de 2 semanas, dice Henao Restrepo, y la agencia espera tener centros de documentación de respaldo y gestión de datos establecidos la próxima semana. “Estamos haciendo esto en un tiempo récord”, dice ella.

Arthur Caplan, bioético del Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York, dice que le gusta el diseño del megatrial. “Nadie quiere gravar al cuidador de primera línea que está abrumado y que se arriesga de todos modos”, dice Caplan. Los hospitales que no están sobrecargados podrían registrar más datos sobre la progresión de la enfermedad, por ejemplo, siguiendo la carga viral, sugiere Caplan. Pero para la salud pública, los resultados simples que la OMS busca medir son los únicos relevantes por ahora, dice el virólogo Christian Drosten, del Hospital Universitario Charité de Berlín.

El domingo, INSERM, la agencia francesa de investigación biomédica, anunció que coordinará un ensayo complementario al megatrial en Europa, llamado Discovery, que seguirá el ejemplo de la OMS e incluirá 3200 pacientes de al menos siete países, incluidos 800 de Francia. Ese ensayo probará los mismos medicamentos, con la excepción de la cloroquina. Otros países o grupos de hospitales también podrían organizar estudios complementarios, dice Henao-Restrepo. Son libres de realizar mediciones u observaciones adicionales, por ejemplo sobre virología, gases en sangre, química e imágenes de pulmón. “Si bien los estudios de investigación adicionales bien organizados de la historia natural de la enfermedad o de los efectos de los tratamientos de prueba podrían ser valiosos, no son requisitos básicos”, dice ella.

La lista de medicamentos para probar fue preparada por primera vez para la OMS por un panel de científicos que han evaluado la evidencia de las terapias candidatas desde enero, dice Heneo-Restrepo. Estos son los tratamientos que SOLIDARITY probará:

Remdesivir

El nuevo coronavirus le está dando a este compuesto una segunda oportunidad.Desarrollado originalmente para combatir el Ébola y los virus relacionados, remdesivir detiene la replicación viral al inhibir una enzima viral clave, la ARN polimerasa dependiente de ARN.

Los investigadores probaron remdesivir el año pasado durante el brote de ébola en la República Democrática del Congo, junto con otros tres tratamientos. No mostró ningún efecto. (Otros dos lo hicieron). Pero la enzima a la que se dirige es similar en otros virus, y en 2017 investigadores de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, demostraron en estudios de laboratorio y en animales que el medicamento puede inhibir los coronavirus que causan SARS y MERS.

El primer paciente con COVID-19 diagnosticado en los Estados Unidos, recibió remdesivir cuando su enfermedad empeoró; mejoró al día siguiente, según un informe de caso en The New England Journal of Medicine (NEJM). Un paciente californiano que recibió remdesivir, y que los médicos pensaron que podría no sobrevivir, también se recuperó.

Dicha evidencia de casos individuales no prueba que un medicamento sea seguro y efectivo. Aún así, de los medicamentos en el ensayo SOLIDARITY, “remdesivir tiene el mejor potencial para ser utilizado en clínicas”, dice Jiang Shibo de la Universidad de Fudan, quien ha trabajado durante mucho tiempo en la terapéutica del coronavirus. Es especialmente interesante que se puedan administrar altas dosis sin causar toxicidad.

Sin embargo, puede ser mucho más potente si se administra temprano en una infección, como la mayoría de los otras fármacos, dice Stanley Perlman, un investigador de coronavirus en la Universidad de Iowa. “Lo que realmente quieres hacer es dar un medicamento como ese a las personas que entran con síntomas leves”, dice. “Y no se puede hacer eso porque es un medicamento intravenoso, es costoso y 85 de cada 100 personas no lo necesitan”.

Cloroquina e hidroxicloroquina

El panel científico de la OMS que diseñó SOLIDARIDAD originalmente había decidido dejar al dúo fuera del ensayo, pero cambió de opinión en una reunión en Ginebra el 13 de marzo, porque los medicamentos “recibieron una atención significativa” en muchos países, según el informe de un grupo de trabajo de la OMS que analizó el potencial de los medicamentos. El interés generalizado provocó “la necesidad de examinar la evidencia emergente para informar una decisión sobre su papel potencial”.

Los datos disponibles son escasos. Los medicamentos funcionan al disminuir la acidez en los endosomas, compartimentos dentro de las células que usan para ingerir material externo y que algunos virus pueden cooptar para ingresar a una célula. Pero la entrada principal para el SARS-CoV-2 es diferente, ya que utiliza su llamada proteína espiga para unirse a un receptor en la superficie de las células humanas. Los estudios en cultivo celular han sugerido que las cloroquinas tienen cierta actividad contra el SARS-CoV-2, pero las dosis necesarias generalmente son altas y podrían causar graves toxicidades.

Los resultados alentadores de los estudios celulares con cloroquinas contra otras dos enfermedades virales, el dengue y el chikungunya, no tuvieron éxito en personas en ensayos clínicos aleatorios. Y a los primates no humanos infectados con chikungunya les fue peor cuando se les dio cloroquina. “Los investigadores han probado este medicamento en virus tras virus, y nunca funciona en humanos. La dosis necesaria es demasiado alta “, dice Susanne Herold, experta en infecciones pulmonares de la Universidad de Giessen.

Los resultados de los pacientes con COVID-19 son turbios. Investigadores chinos que informaron tratar a más de 100 pacientes con cloroquina promocionaron sus beneficios en una carta en BioScience , pero los datos subyacentes a la afirmación no han sido publicados. En general, más de 20 estudios de COVID-19 en China utilizaron cloroquina o hidroxicloroquina, señala la OMS, pero sus resultados han sido difíciles de obtener. “La OMS está colaborando con investigadores chinos en Ginebra y ha recibido garantías de una mejor colaboración; sin embargo, no se han compartido datos con respecto a los estudios de cloroquina “.

Investigadores en Francia han publicado un estudio en el que trataron a 20 pacientes con COVID-19 con hidroxicloroquina . Llegaron a la conclusión de que el medicamento redujo significativamente la carga viral en los hisopos nasales. Pero no fue un ensayo controlado aleatorio y no informó resultados clínicos como muertes. En una guía publicada el viernes, la Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos de EE. UU. dijo que “no hay evidencia suficiente para emitir una recomendación sobre el uso de cloroquina o hidroxicloroquina en adultos críticos con COVID-19”.

La hidroxicloroquina, en particular, podría hacer más daño que bien. El medicamento tiene una variedad de efectos secundarios y en casos raros puede dañar el corazón. Debido a que las personas con afecciones cardíacas tienen un mayor riesgo de presentar COVID-19 grave, eso es una preocupación, dice David Smith, médico especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de California en San Diego. “Esta es una señal de advertencia, pero aún tenemos que hacer la prueba”, dice.

Ritonavir / lopinavir

Este medicamento combinado, fue aprobado en los Estados Unidos en 2000 para tratar las infecciones por VIH. Se desarrolló lopinavir específicamente para inhibir la proteasa del VIH, una enzima importante que escinde una larga cadena de proteínas en péptidos durante el ensamblaje de nuevos virus. Debido a que nuestras propias proteasas descomponen rápidamente el lopinavir en el organismo humano, se administra con niveles bajos de ritonavir, otro inhibidor de la proteasa, que permite que lopinavir persista por más tiempo.

La combinación también puede inhibir la proteasa de otros virus, específicamente los coronavirus. Ha demostrado eficacia en titíes infectados con el virus MERS , y también se ha probado en pacientes con SARS y MERS, aunque los resultados de esos ensayos son ambiguos.

Sin embargo, el primer ensayo con COVD-19 no fue alentador. Los médicos en Wuhan, China trataron a 199 pacientes con lopinavir / ritonavir dos veces al día más atención estándar, o atención estándar sola. No hubo diferencias significativas entre los grupos, informaron en NEJM el 15 de marzo . Pero los autores advierten que los pacientes estaban muy enfermos (más de una quinta parte de ellos murieron) y, por lo tanto, es posible que el tratamiento se haya dado demasiado tarde. Aunque el medicamento generalmente es seguro, puede interactuar con otros medicamentos que generalmente se administran a pacientes gravemente enfermos, y podría causar un daño hepático significativo.

Ritonavir / lopinavir e interferón beta

SOLIDARITY también tendrá un brazo que combina los dos antivirales con interferón beta, una molécula involucrada en la regulación de la que también ha demostrado un efecto en titíes infectados con MERS. Ahora se está probando una combinación de los tres medicamentos en pacientes con MERS en Arabia Saudita en el primer ensayo controlado aleatorio para esa enfermedad.

Pero el uso de interferón beta en pacientes con COVID-19 grave podría ser peligroso, dice Herold. “Si se administra en una etapa tardía de la enfermedad, podría conducir fácilmente a un daño tisular peor en lugar de ayudar a los pacientes”, advierte.

Miles de pacientes

El diseño de la prueba SOLIDARITY puede cambiar en cualquier momento. Una junta global de monitoreo de seguridad de datos analizará los resultados provisionales a intervalos regulares y decidirá si algún miembro del cuarteto tiene un efecto claro, o si puede descartarse. Se pueden agregar al ensayo otros medicamentos, incluido el medicamento contra la influenza favipiravir.

La OMS también espera hacer un ensayo de prevención para probar medicamentos que puedan proteger a los sanitarios de la infección, utilizando el mismo protocolo básico.

El homólogo europeo del ensayo, Discovery, reclutará pacientes de Francia, España, el Reino Unido, Alemania y los países del Benelux, según un comunicado de prensa de INSERM. El ensayo estará dirigido por Florence Ader, investigadora de enfermedades infecciosas en el Hospital Universitario de Lyon.

Hacer una investigación clínica rigurosa durante un brote siempre es un desafío, dice Henao Restrepo, pero es la mejor manera de avanzar contra el virus: “Será importante obtener respuestas rápidamente, para tratar de descubrir qué funciona y qué no. Creemos que la evidencia aleatoria es la mejor manera de hacerlo”.