Investigadores de la Universidad de California han identificado biomarcadores asociados con un síntoma común de depresión: falta de motivación, según publican en la revista ‘Neuron’.

Los síntomas pueden diferir significativamente entre los pacientes que tienen el mismo diagnóstico de depresión, y la falta de una conexión entre los síntomas y el tratamiento es una razón principal por la cual aproximadamente la mitad de las personas con depresión no responden a la medicación u otras terapias, y los efectos secundarios de estos medicamentos son habituales.

“Si tuviéramos un marcador biológico para síntomas específicos de depresión, simplemente podríamos hacer un análisis de sangre o tomar imágenes del cerebro y luego identificar la medicación adecuada para ese paciente, adelanta Stephan Lammel, profesor de biología molecular y celular de UC Berkeley. Ese sería el caso ideal, pero estamos lejos de esa situación en este momento”.

Ahora, por primera vez, Lammel y su equipo han identificado genes en una región del cerebro, la habénula lateral, que están fuertemente activados o regulados al alza en modelos experimentales que muestran una motivación reducida como resultado del estrés crónico. Esta región del cerebro no está asociada con otros síntomas de depresión, como la ansiedad y la anhedonia, la incapacidad de sentir placer.

“Creemos que nuestro estudio no solo tiene el potencial de transformar la forma en que se estudia la depresión, sino que la combinación de biomarcadores anatómicos, fisiológicos y moleculares descritos podría sentar las bases para guiar el desarrollo de la próxima generación de antidepresivos que están diseñados para síntomas específicos de depresión”, apunta Lammel.

Lammel y su equipo, trabajan en modelos de depresión que han sido un pilar de la investigación básica sobre este trastorno durante los últimos 60 años. Poner a los ratones bajo estrés constante produce al menos tres síntomas comunes de depresión humana: ansiedad, falta de motivación y pérdida de placer, que los científicos estudian para tratar de comprender en los humanos.

Hasta ahora, sin embargo, los investigadores han buscado respuestas al ignorar la variabilidad de los síntomas y en su lugar categorizar a todos los sujetos como estresados (“deprimidos”) o no estresados (“no deprimidos”). Lammel trataba de encontrar cambios en el cerebro que estuvieran asociados con cada síntoma específico.

En respuesta a un pequeño estudio clínico reciente en el que los médicos estimularon eléctricamente la habénula lateral y encontraron una mejoría de los síntomas en pacientes deprimidos que eran resistentes a otras terapias, Lammel y su equipo decidieron investigar esa área del cerebro.

La habénula lateral ha recibido una atención creciente en los últimos años, en parte porque está conectada a los sistemas de dopamina y serotonina en el cerebro, y se sabe que ambos están involucrados en la depresión.

“Después del estrés crónico, hay un aumento en la actividad de las neuronas de la habénula lateral (se disparan más, se vuelven hiperactivas) y descubrimos que esta hiperactividad estaba presente solo en sujetos que mostraron déficits muy fuertes en el comportamiento motivado, pero no en los que mostraron ansiedad o que mostraron anhedonia”, señala Lammel.

Posteriormente, su equipo identificó las sinapsis, células y circuitos específicos en la habénula lateral que están alterados por el estrés crónico en el modelo de estudio en particular, y en colaboración con Csaba Földy y sus colegas de la Universidad de Zúrich, también encontraron genes que están sobreexpresados.

El equipo de Lammel está trabajando actualmente con el laboratorio de Földy usando CRISPR-Cas9 para interferir o eliminar por completo estos genes para determinar cuáles son críticos para la hiperactividad de las células de la habénula lateral que causan falta de motivación.

Esto podría conducir a medicamentos que interfieran con esas vías, reducir la actividad de las células en la habénula lateral y aumentar la motivación. También planean buscar biomarcadores de otros síntomas de depresión, como ansiedad y anhedonia.

“Nuestra estrategia, una que creemos que todos los investigadores básicos deberían adoptar, es dejar de considerar la depresión como una enfermedad única u homogénea. Muchos expertos ya ven la depresión de esta manera, lo que demuestra que es fundamental contar con la colaboración entre investigadores básicos y clínicos”, concluye Lammel, quien recibió el Premio One Mind Rising Star 2019, cuyo objetivo es fomentar la investigación básica en colaboración con neurólogos clínicos.