El equipo de neurocientíficos del Centro Médico de la Universidad de Georgetown ha presentado sus hallazgos sobre el agente, CM101 (también conocido como BK40143), en la reunión anual de la Sociedad de Neurociencia que se celebra en Chicago (Estados Unidos).

El CM101 funciona activando el sistema de "eliminación de basura" de las neuronas, diseñado para eliminar proteínas no deseadas y tóxicas, como tau y beta-amiloide 42, entre otros compuestos, frecuentemente presentes en la enfermedad de Alzheimer, y alfa-sinucleína, que a menudo se encuentra en el Parkinson.

"Una dosis muy baja de CM101 se voltea en el triturador de basura en las neuronas cerebrales durante unas pocas horas al día, lo suficiente como para dar un pequeño festín a las proteínas neurotóxicas en las células. Con el tiempo, esta acumulación en las neuronas comienza a desaparecer", señala la profesora asociada de neurología de Georgetown, Charbel Moussa, autora principal del estudio y directora del programa de neuroterapia terapéutica GUMC.

Este trabajo es una continuación de la investigación de Moussa sobre cómo los agentes conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa pueden producir esta reacción y potencialmente detener las enfermedades neurodegenerativas. Su trabajo ha llevado a ensayos clínicos con dos medicamentos contra el cáncer reutilizados que son inhibidores de la tirosina quinasa: nilotinib y bosutinib.

Estos dos medicamentos se administran en dosis que son hasta 10 veces más altas para tratar la leucemia y otros cánceres de sangre de lo que se necesita para desencadenar la eliminación de la acumulación de proteínas en las neuronas.

"La idea con estas dosis altas es que el control de la división celular mientras se mantiene la eliminación de basura trabajando en horas extras destruirá las células que se están dividiendo rápidamente. Estas células cancerosas se van a destruir a sí mismas", dice Alan Fowler, del equipo de Moussa y primer autor del estudio.
El nuevo avance con CM101 refleja la investigación en el laboratorio de Moussa que ha desglosado las diferentes vías afectadas por diferentes inhibidores de la tirosina quinasa (TK).

Las enzimas TK se encuentran en la mayoría de los tipos celulares y tienen muchas funciones, incluida la señalización celular, el crecimiento y la división.

Los investigadores descubrieron que el nilotinib y el bosutinib inhiben una cantidad de TK diferentes, incluidos Abelson (Abl) y los receptores de dominio de Discoidina 1 y 2 (DDR). Sin embargo, pruebas más exhaustivas muestran que los DDR pueden ser las claves maestras para activar la eliminación de basura en las células cerebrales afectadas por la neurodegeneración, explica Fowler.

El nuevo compuesto, CM101, diseñado y sintetizado en colaboración con el profesor de química Christian Wolf y su equipo en el Centro de Recursos Compartidos de Química Medicinal de Georgetown, se enfoca específicamente en inhibir DDR1 y 2.

"Estamos reutilizando los fármacos inhibidores de TK para los trastornos neurodegenerativos, la gran mayoría de los cuales presentan acumulación tóxica en las células cerebrales –señala Moussa–. Nuestros estudios sugieren que esta estrategia funciona en las neuronas que están enfermas pero que son lo suficientemente vitales como para ser reprogramadas".

Tanto nilotinib como bosutinib se están estudiando en ensayos clínicos para personas con enfermedades neurodegenerativas.

"Este agente se ha sometido a pruebas exhaustivas en varios modelos animales de neurodegeneración, y representa un buen candidato que debe investigarse en los primeros ensayos en humanos –señala Moussa–. Hasta ahora hemos demostrado que este agente tiene una eficacia superior para eliminar proteínas neurotóxicas en animales en comparación con agentes similares, e identificamos DDR como un objetivo farmacológico preferencial y óptimo. El siguiente paso es investigar la toxicidad del fármaco para obtener el permiso reglamentario para la aplicación en humanos".