Los investigadores han conseguido sortear la resistencia a la radiación en un subtipo de tumores cerebrales, los gliomas de bajo grado con IDHI mutante que no responden al tratamiento, según publican en 'Clinical Cancer Research', una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer. Los pacientes cuyos tumores cerebrales presentan una enzima mutada llamada IDH1 suelen vivir más que los que no tienen la mutación pero, aunque estos tumores son inicialmente menos agresivos, siempre vuelven a aparecer ya que son resistentes a la radioterapia y son invasivos. Investigadores del Rogel Cancer Center de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) ahora han descubierto un gen que se sobreexpresa en IDH1 mutado. Los estudios en células humanas y en un nuevo modelo de ratón muestran que este gen, denominado ZMYND8, desempeña un papel fundamental en la resistencia a la radiación. Cuando eliminaron el gen, las células del glioma volvieron a responder a la radioterapia. 'Estos tumores casi siempre recidivan, y cuando lo hacen, los tumores son mucho más agresivos. Este hallazgo nos ofrece una nueva vía terapéutica para tratar a estos pacientes. Se trata de una diana terapéutica muy prometedora y novedosa', afirma la doctora María G. Castro, Profesora Colegiada de Neurocirugía R.C. Schneider en Michigan Medicine y autora principal del estudio.

Inhibidor de mIDH1

Los investigadores utilizaron dos cultivos celulares obtenidos a partir de biopsias quirúrgicas de pacientes con glioma IDH1 mutado. Las células se trataron con un inhibidor diseñado para bloquear un metabolito producido por el IDH1 mutado. A partir de ahí, analizaron el ARN y encontraron un gen llamado ZMYND8. 'Tras el tratamiento con el inhibidor de mIDH1, descubrimos que este gen, ZMYND8, estaba significativamente regulado a la baja. Se sobreexpresa en las células de glioma IDH1 mutante, pero cuando se tratan las células con un inhibidor, la expresión de la proteína ZMYND8 disminuye. Y cuando este gen disminuye, las células se vuelven radiosensibles', explica Stephen V. Carney, primer autor del estudio y estudiante de posgrado de Biología del Cáncer en el laboratorio Castro/Lowenstein. Se sabe que el ZMYND8 regula la respuesta al daño del ADN. La radioterapia actúa dañando el ADN. Cuando la expresión de la proteína ZMYND8 es alta, los investigadores observaron resistencia a la radiación. Cuando se eliminaba ZMYND8, la radiación producía daños en el ADN y aumentaba la muerte de las células del glioma. Los investigadores también desarrollaron un nuevo modelo de ratón de glioma IDH1 mutado, que confirmó que la eliminación de ZMYND8 sensibilizaba los tumores a la radioterapia y aumentaba la supervivencia. 'ZMYND8 contribuye a la supervivencia del glioma IDH1 mutado en respuesta a la radiación. Nuestro estudio demuestra que ahora disponemos de una nueva forma de tratar estos tumores mediante el uso de terapias basadas en ARNm, en las que podemos regular a la baja la expresión de ZMYND8 para hacer que las células sean radiosensibles', afirma el autor del estudio, el doctor Pedro R. Lowenstein, Catedrático Richard C. Schneider de Neurocirugía en Michigan Medicine. Los investigadores también combinaron el bloqueo de ZMYND8 con otros fármacos contra el cáncer, como los inhibidores de PARP y HDAC. Descubrieron que estos fármacos sinergizaban y hacían que las células respondieran mejor a la radiación, lo que sugiere la posibilidad de una terapia combinada para pacientes con glioma IDH1 mutante. Castro prevé trabajar con sus colegas del Instituto de Biointerfaces de la UM para diseñar inhibidores basados en ARN dirigidos contra ZMYND8, que podrían administrarse mediante nanopartículas especialmente diseñadas para atravesar la difícil barrera hematoencefálica, una técnica que ya han probado en investigaciones anteriores.