Dentro del cerebro de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, hay un signo revelador que marca casi todos los casos: grupos de proteínas tóxicas. Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) han identificado el gen clave que está detrás de la formación de estos grupos que dañan las neuronas y han demostrado cómo la inhibición de la función del gen frena la producción de la proteína dañina.

En un artículo en la revista Nature Neuroscience  el profesor de genética Aaron Gitler. Afirma que “este hallazgo nos permite un análisis más profundo de cómo se forman esos agregados y, potencialmente, cómo podemos obstaculizar ese proceso”.

Cuando la actividad del gen, RPS25, se detuvo en experimentos de laboratorio con levaduras en neuronas derivadas de pacientes con ELA y en moscas de la fruta, Gitler y su equipo observaron que los niveles de la proteína letal disminuyeron en un 50 por ciento en todos los ámbitos.
El equipo también probó la función de RPS25 en células humanas de modelo de la enfermedad de Huntington y de ataxia espinocerebelosa, otras dos enfermedades neurodegenerativas que tienen características de agregados de proteínas similares a la ELA y ahí también, la inhibición del gen ayudó a reducir los niveles de proteína dañina.

Todavía está en una etapa preliminar, admiten los investigadores, pero obstaculizar el gen RPS25 parece ser un objetivo prometedor para reducir las proteínas destructivas observadas en la ELA e incluso alargar su vida útil, como se vio en el modelo de ELA de mosca de la fruta con bajos niveles de actividad del gen.

Durante la formación de proteínas en el tiempo, el ribosoma procesa el ARN mensajero y lo convierte en la materia prima de una proteína. Ese proceso se denomina traducción y se inicia mediante un código en el ARNm que muestra al ribosoma dónde comenzar a traducir. Las repeticiones de ADN asociadas a la ELA no tienen ese código de inicio, a diferencia del ARNm normal.

“La traducción regular no funciona con las repeticiones, precisan los autores, pero resulta que hay una solución molecular: un proceso de traducción poco convencional llamado traducción no AUG asociada a repetición, o traducción RAN, que convierte las repeticiones de ELA en cuerpos de proteínas destructivos”.

El mecanismo exacto de la traducción RAN y su papel en la biología humana no está claro, pero los científicos saben que depende del ribosoma. Para comprender mejor el proceso, los autores recurrieron a la levadura, un organismo simple que todavía tiene las principales proteínas y vías de las células humanas.

De uno en uno, los investigadores redujeron la función de los genes de levadura individuales y monitorizaron la función RAN del hongo. Cuando se sometieron, varios genes influyeron en la función RAN, pero destacaba uno en particular, RPS25. Con el gen anulado, la producción de la proteína tóxica se redujo en un 50 por ciento.
Los investigadores también vieron una disminución del 50 por ciento en la proteína tóxica cuando probaron cómo las neuronas derivadas de pacientes con ELA no tenían RPS25.

Debido a que estas células provienen de pacientes que sufren de ELA, la investigación ofreció una visión fiable de cómo las neuronas de pacientes con ELA responderían a niveles más bajos de RPS25.

A través de análisis genómicos, pudieron ver que las repeticiones asociadas a ALS todavía estaban allí; las secuencias no habían cambiado. Lo que estaba cambiando fue la salida del ribosoma; las repeticiones no se estaban convirtiendo en proteínas tóxicas con la misma frecuencia.

Cortar una parte de la máquina productora de proteínas de la célula puede sonar arriesgado, pero resulta que el gen RPS25 no destruye la producción normal de proteínas. Sin embargo, los investigadores también mostraron que el gen RPS25 inactivo afecta más que las repeticiones de la ELA; el gen disfuncional retrasó de manera similar la producción errónea de proteínas en modelos celulares de la enfermedad de Huntington y la ataxia espinocerebelosa.
Antes de que los científicos consideren a RPS25 como un objetivo farmacológico, el equipo tiene que dar más pasos. Así, ahora están investigando cómo resultaría un modelo animal más complejo sin RPS25. Además, siguen buscando una imagen más clara de la traducción de RAN en humanos, en general.