El empleo de la informática en el descubrimiento de nuevos fármacos es práctica consolidada desde hace 20 años. En este tiempo se han ido desarrollando una serie de herramientas importantes en distintas etapas del hallazgo de nuevos fármacos. Hoy en día, por ejemplo, todos los especialistas reconocen que diseñar la estructura de nuevas moléculas viendo, su complementariedad con la estructura de la proteína con la que quieren interaccionar, es algo muy útil.
Se está llevando a cabo tanto en la industria farmacéutica como en el mundo académico o en colaboraciones con la investigación de nuevos medicamentos. Ahora, a través de la informática, los laboratorios pueden hacer pruebas virtuales. ¿En qué consisten? Básicamente, en un proceso de selección. Se eligen unas moléculas, las que mejor sirven, entre millones de todas las que están disponibles, para realizar pruebas experimentales mediante un proceso de priorización que implica, puramente, calcular una serie de propiedades que permiten predecir cuáles tienen más probabilidades de ser interesantes para desarrollar un medicamento y cuáles no. Como no se pueden probar todos los millones de moléculas disponibles, se prioriza a base de cálculos informáticos. Eso es lo que los especialistas conocen como cribado virtual. Otro ejemplo más: hoy, gracias a las nuevas técnicas informáticas, es posible hacer predicciones de efectos indeseables de los medicamentos 'como su posible toxicidad, falta de farmacocinética o mal metabolismo del medicamento- mediante cálculos hechos con programas.
Todo esto ya forma parte de la rutina de la investigación farmacéutica. Prueba de ello es que todos los grandes y medianos laboratorios tienen departamentos y profesionales exclusivamente dedicados a este trabajo. Y es que, como en muchos otros ámbitos, la informática ofrece al sector farmacéutico una capacidad enorme de calcular y procesar información. Ese proceso puede ir desde la búsqueda de determinados conceptos hasta la creación de modelos para hacer simulaciones y predicciones de lo que puede hacer. 'No sólo ocurre en la Medicina, es algo que podemos observar en un mundo completamente ajeno, la ciencia médica como es el de los partes meteorológicos', dice el doctor Ferrán Sanz, del Instituto Municipal de Investigación Médica de Barcelona.
Fármacos más eficaces
y seguros
Los investigadores disponen hoy de instrumentos que están al servicio de la síntesis para airear y diseñar nuevos fármacos. Uno de ellos es el llamado moderado molecular, con fines sobre todo predictivos, basado en observaciones y determinan estructuras de receptores, de manera que se diseñan fármacos que puedan adaptarse a la estructura química de ese receptor. 'Lo más seguro es que estas pruebas conduzcan al fracaso', admite Francisco Zaragoza, catedrático de Farmacología de la Universidad de Alcalá (Madrid), 'porque si no ya se habrían diseñado fármacos mucho más eficaces y seguros. Pero ciertamente se concreta bastante más y se diseña de otra manera, partiendo de hechos más concretos. Por ejemplo, todos sabemos que de los venenos, de las observaciones de accidentes, se han producido las consecuencias más positivas para la farmacología. Y hoy en día, con la biotecnología se pueden sintetizar proteínas, se pueden biosintetizar péptidos...'. Este experto ahonda en que cuando se observa un efecto, por ejemplo, sobre la presión arterial intenso de un determinado péptido que conduce al fallecimiento, se puede controlar esa actividad fragmentando la molécula u obteniendo por biosíntesis, por biotecnología, algunos de esos fragmentos'.
En España se están desarrollando muchos proyectos de esta forma. Existen distintos grupos de investigadores de diversas compañías con miles de candidatos, pero el fracaso, efectivamente, es importante, al igual que pasa con la química de síntesis habitual. En moléculas pequeñas, hay que trabajar con muchos miles de ellas hasta obtener algún candidato. Y luego hay que probar si ese candidato puede cristalizar en un medicamento. Esto es dificilísimo, pero hay grupos importantes dedicados a este trabajo. 'Constantemente, aparecen nuevos algoritmos, nuevos programas'', declara Ferran Sanz. 'Ha sido una actividad muy progresiva, que va constantemente ligada al crecimiento de la potencia de la informática'.
Distintas etapas
Dentro del proceso de creación de nuevos fármacos, la informática ha entrado en distintas etapas. Por un lado, la bioinformática permite descubrir nuevas proteínas a partir de la estructura del genoma y predecir la función que cumplen en el organismo. A partir de ahí, es posible ayudar al descubrimiento de nuevas dianas para los medicamentos. Por otro lado, la informática mejora los procesos de selección de moléculas para sintetizar y ensayar farmacológicamente. En lugar de hacerlo con millones, ahora se puede hacer con miles. Además, la informática permite almacenar y explotar de forma más eficiente la información de los ensayos clínicos. Y por último, gracias a las nuevas tecnologías se puede hacer después un seguimiento del uso de los medicamentos y monitorizar mejor determinados efectos indeseables. A través de estas técnicas informáticas se determina, a posteriori, cómo funcionan fármacos conocidos. Por ejemplo: algunos empiezan como hipertensivos y luego se desarrollan trabajos que muestran cómo funcionan a nivel molecular, de manera que el mecanismo íntimo de acción se está haciendo diferenciado entre los fármacos que componen ese grupo. Es decir, una vez concretada la actividad, una vez estudiado el fármaco, e incluso, introducido en el mercado, se está determinando su mecanismo íntimo de acción a nivel molecular y se están explicando sus singularidades a este nivel, a través de medios informáticos y con simulaciones.
La informática también ha revolucionado la forma de trabajar con respecto a las medidas de seguridad de los nuevos fármacos
Tal y como explica Francisco Zaragoza, estas técnicas sólo plantean un inconveniente: hay que saber manejarlas bien. 'Hay unos 500 farmacéuticos que lo hacen fenomenal, aunque para mí eso es inaccesible, por muy sencillo que me digan que es', confiesa. 'Cuando estoy con los investigadores, es increíble observar en la pantalla cómo superponen unas moléculas con otras parecidas y desarrollan fenómenos alostéricos. Es decir, en la pantalla misma se ve la predicción de cómo un receptor es modificado por la interacción de una molécula que llega. Y, sin embargo, no consigue transformarse por otra molécula parecida, porque las fuerzas físico químicas que generan son distintas en determinados puntos. El ordenador integra esas determinadas fuerzas, traduciéndolo en un cambio de la configuración del propio receptor. Eso puede acarrear la apertura de un canal importante que genera un mecanismo de acción, una actividad'.
Eso sí: estos métodos sólo son predictivos y dan una seguridad de un porcentaje. Como se trabaja realmente es en clínica, haciendo estudios clínicos. La clínica demuestra esto y luego se puede estudiar el mecanismo de acción. 'No se trata de que la informática sustituya métodos tradicionales, sino de que complemente y ayude a los otros métodos', puntualiza Sanz. 'Es un debate que yo siempre intento cortar de raíz: no se trata de informática o métodos tradicionales, sino de informática para trabajar más efectivamente con los métodos tradicionales.
Ventajas de las nuevas aplicaciones
Pero, ¿qué es lo que proporcionan estas nuevas aplicaciones a la hora de diseñar los medicamentos? Fundamentalmente, menos tiempo, más eficacia y aumento de la seguridad. La posibilidad de manejar cantidades ingentes de información de forma rápida ha acelerado mucho el proceso. Esto es algo que sin la informática no se podría hacer.
Además, los ensayos se pueden realizar ahora sobre moléculas que previamente han pasado unos determinados filtros computacionales, con lo cual se reducen el número de ensayos que no aportan información interesante. Por poner un ejemplo, si hoy más del 90 por ciento de las moléculas que los investigadores prueban no llegan a buen puerto en clínica, a lo mejor dentro de unos años ese fracaso se reduce al 70, al 60 o al 50 por ciento. Y aunque el salto parezca corto, en realidad se trata de un cambio más que sustancial. Se trata de hacer predicciones que permitan enfocar mejor el trabajo experimental.
De alguna u otra manera, todo tipo de medicamentos se ven beneficiados por estas técnicas. Al fin y al cabo, el concepto de usar el ordenador para tener la estructura de una proteína y sobre ella ver cuál es la estructura química que mejor interferiría para obtener un determinado cambio en la función de esta proteína sirve para cualquier medicamento. Por eso, todos los medicamentos sin excepción pueden beneficiarse del uso de la informática para diseñar nuevas moléculas o cribar las que puedan ser más eficaces. Lo único que se necesita para hacer ese proceso es saber cuáles son las proteínas involucradas en una determinada enfermedad. Y en eso también ayuda la informática. Pero seguramente serán los medicamentos más innovadores los que mejor aprovechen las nuevas técnicas. 'Sobre todo se persigue la innovación', explica Zaragoza. 'Algunas empresas farmacéuticas ahora mismo están desarrollando fármacos importantísimos, sobre todo antineoplásicos, que están a punto de salir. Hay nuevas aportaciones. Y en el momento en que se deduce su mecanismo de acción, eso abre puertas para generar otros. Eso también es muy importante. La determinación racional de un mecanismo de acción, cómo se comporta una molécula, abre muchas vías'.
Aplicaciones fundamentales
Sin duda, la obtención de medicamentos para luchar contra el cáncer es uno de los fines que más se está persiguiendo a través de las técnicas informáticas aunque, como apunta Zaragoza, confluyen diversas vías de estudio. 'Los laboratorios están obteniendo resultados impresionantes para cáncer', asegura el catedrático, 'pero confluyen muchas áreas de estudio. El primer bloque de fármacos que se estudia son los de origen natural. La naturaleza es una fuente fármacos inigualable, y no sólo plantas medicinales. Los principios activos que producen las plantas no pueden ser previstos ni siquiera por medios informáticos, porque son, a veces, de una complejidad impresionante. Esos principios aditivos sirven a menudo como modelo para la síntesis. Ése es un camino importantísimo: un alto porcentaje de productos antineoplásicos son de procedencia natural y esto no se sabe. Otro bloque es el de animales marinos, como algunos tunicados, que casi están entre el reino animal y el vegetal. Una vez obtenidas las moléculas, después lo que se hace es intentar perfeccionar su comportamiento para conseguir medicamentos más eficaces y con menos colateralidades, para que sea más seguro. Por eso es que confluyen varias líneas: por un lado, la propia naturaleza, y por otro lado, trabajos insílicos. También la biotecnología colabora para sintetizarlo y obtenerlo por técnicas de ADN recombinante'.
Los sistemas informáticos ofrecen al sector farmacéutico una gran capacidad para calcular y procesar información
Al margen del proceso de descubrimiento de nuevos fármacos, la informática también ha revolucionado la forma de trabajar de la Agencia Española del Medicamento, incrementando las medidas de seguridad de los nuevos fármacos. En la web de la agencia están disponibles distintas aplicaciones que permiten a profesionales y empresas la realización de trámites por medios telemáticos. Las más relevantes por los procedimientos que soportan son tres: RAEFAR, FEDRA y Ensayos Clínicos para medicamentos de uso humano. RAEFAR se encarga de gestionar el ciclo de vida de las especialidades farmacéuticas autorizadas en España, desde la solicitud de autorización hasta su suspensión, retirada o anulación. Para acceder a la aplicación se precisa un certificado electrónico, aceptado por el Registro Telemático del Ministerio de Sanidad y Consumo. La aplicación FEDRA va dirigida tanto a los laboratorios titulares de los medicamentos como a los profesionales sanitarios y permite que notifiquen a la agencia las supuestas reacciones adversas de las que tengan conocimiento. Para su uso también es necesario un certificado electrónico. Las reacciones adversas graves son enviadas a la Agencia Europea a través de EUDRANET. Y la aplicación de Ensayos Clínicos para medicamentos de uso humano gestiona el ciclo de vida de los ensayos clínicos, facilita la obtención del número EUDRA-CT y permite la generación de ficheros XML que son presentados en la agencia. Actualmente, sólo está disponible la versión inglesa accesible a través de la EMEA (Agencia Europea), y está en fase de pruebas una nueva versión que mejora las validaciones existentes sobre los datos introducidos, disponible en doble idioma castellano e inglés.
'Los distintos sistemas de información disponibles en la Agencia persiguen, además de disminuir la carga de trabajo de los funcionarios, la agilización de los distintos tramites reduciendo los plazos, la eliminación del papel con la progresiva incorporación de documentación en formato electrónico', declara José Manuel Simarro, jefe de la División de Sistemas de Información de la Agencia Española del Medicamento. 'La seguridad de los medicamentos está estrechamente relacionada con la calidad de los datos almacenados en estos sistemas de información, en este sentido, tanto la normativa europea como la española, nos ha obligado a realizar un importante esfuerzo de depuración con los datos históricos almacenados. Por otro lado, la agencia tiene la obligación de ofrecer a profesionales sanitarios y empresas del sector toda la información de carácter público que pueda resultar de su interés, una iniciativa que estará disponible próximamente es la consulta de las fichas técnicas de todos los medicamentos autorizados en España. El objetivo en cuanto a la relación con los laboratorios es ir incorporando paulatinamente las ventajas de la administración electrónica, sin perder nunca de vista las directrices europeas que pretenden que los distintos países de la Unión Europea tengan sistemas informáticos compatibles que permitan el intercambio fácil de información mediante formatos normalizados, como por ejemplo con los proyectos e-CTD, PIM o EUDRA-CT'.
Nuevos caminos
Las investigaciones informáticas abren un camino de posibilidades enormes al descubrimiento de nuevos fármacos. Ahora bien, ¿cuál va a ser el papel de la informática de cara al futuro? 'Una cosa que se ha comprobado en el punto de partida de una iniciativa europea llamada Innovative Medicines es que hace falta una mayor integración y una explotación de toda la información que se genera en la investigación biomédica y que puede ser de utilidad en el desarrollo de medicamentos', asegura Ferran Sanz. 'Digamos que existe información genómica, información progenómica, información molecular de los propios medicamentos, información biológica, información clínica? pero todas esas informaciones que se van generando en todo el proceso de I+D de medicamento están un poco aisladas, no se explotan conjuntamente. Se ha visto que es muy importante avanzar en una explotación integrada de todo esto. Esto conlleva distintos problemas y retos que hay que afrontar de cara al futuro.
'Debemos trabajar para que sea una realidad todo lo que se habla ahora de Medicina traslacional, que se pueda comprender todo el proceso farmacológico desde el primer paso al último', concluye por su parte, el profesor Zaragoza.
Más cerca de la Medicina personalizada
Los fármacos comercializados obtenidos por técnicas de adn recombinante no son todavía muchos, pero ya hay muchas líneas de investigación abiertas porque apuntan hacia una diana concreta. Se basan en la observación de hechos diferenciales entre pacientes que sufren la patología y aquéllos que no la sufren. ¿Qué moléculas hay en cada caso?, ¿qué proteínas expresan los pacientes que sufren la patología y cómo se pueden diferenciar de los otros? En determinados tumores epiteliales, por ejemplo, sí se ha visto que los pacientes que sufren ese tipo de tumores expresan algunas proteínas epiteliales. Una vez fijada esa diana, se trata de obtener un anticuerpo monoclonal que secuestre e incapacite a esa proteína. Se estudia y se comprueba si hay resultado con la administración de ese anticuerpo o no. La mayoría de las veces por desgracia no hay éxito y por eso hay que realizar muchas pruebas experimentales.
'Ya queda muy poco para que podamos hablar de Medicina personalizada', vaticina Francisco Zaragoza. 'Y casos como éste pueden ser ya un inicio. Se dice que hay pacientes que son respondedores y otros que no son respondedores. Estas técnicas tratan de predecir cuáles de esos enfermos van a responder a esta terapia y cuáles no. Porque estas terapias son muy caras. Y si sólo se acierta en un 50 por ciento, haría falta predecir si ese paciente va a responder o no a esta terapia. Por otra parte, habrá que determinar otras singularidades específicas del individuo. La gran parte es común y está codificada genéticamente por su propia naturaleza, pero luego cada uno por pequeñas modificaciones génicas responde de una manera. Ahí es donde se va con la terapia personalizada. Es un reto muy importante, pero se ha iniciado ya'.
Ejemplos así se dan en artritis reumatoide, una patología en la que existe un hecho diferencial entre los que la sufren y los que no. En enfermos de esta patología se sobreexpresa un factor llamado TNF Alfa (factor de necrosis tumoral de tipo alfa). La técnica a seguir es fabricar anticuerpos por biotecnología anti TNF Alfa. Y se ha comprobado que la administración de esos anticuerpos a los pacientes ha proporcionado resultados positivos. 'Ésa es la técnica: buscar la diana, en el caso de las moléculas obtenidas por biotecnología', apunta Zaragoza.