Los datos hablan por sí mismos; el tratamiento con células CAR-T en tumores hematológicos ha llegado para quedarse. Su irrupción ha supuesto un cambio extraordinario en la esperanza de vida de los pacientes con leucemia aguda linfoblástica y linfoma, según apunta Alvaro Urbano, director del Instituto de Hematología y Oncología del Hospital Clínic, de Barcelona, y coordinador del Grupo Español CAR, que pertenece a su vez al Grupo Español de Terapia Celular y Criobiología de la Sociedad Española de Hematología y Hematoterapia (SEHH), quien es uno de los pioneros en España en trabajar con CAR-T.

En nuestro país hay disponibles dos tratamientos con CAR-T comerciales: Kymriah (tisagenlecleucel), de Novartis, y Yescarta, de Gilead. Tal y como explica a EL MÉDICO Marta Moreno, directora de Relaciones Institucionales de Novartis Oncology, “Kymriah es la primera terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) aprobada en nuestro país para dos indicaciones: el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos jóvenes hasta 25 años diagnosticados de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída tras trasplante o en una segunda o posterior recaída, y el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en recaída o refractario (r/r) después de dos o más líneas de tratamiento sistémico”.

Por su parte, Regina Quiroga, directora médica de Kite/Gilead, señala que la comercialización en España de Yescarta está autorizada desde 1 de julio de 2019. “Su investigación clínica en Europa comenzó hace dos años y España desempeña un papel relevante a nivel de reclutamiento. Desde principios de 2019, en España se han tratado pacientes en todos los centros que han sido cualificados. Este tratamiento está ya disponible en aquellos centros habilitados para su administración”.

Desde Novartis apuntan que Kymriah ha sido la primera terapia celular financiada por el Sistema Nacional de Salud (SNS) a través de la cocreación de un modelo innovador híbrido de pago por resultados en salud asociado a un modelo financiero basado en el valor que aporta dicha terapia  para los pacientes y el SNS. “El proceso de reprogramación celular se realiza siempre en centros de producción altamente cualificados. A medida que esta estrategia de tratamiento innovadora se está poniendo a disposición de más pacientes en todo el mundo, Novartis está trabajando en la incorporación de centros de producción adicionales”.

Regulación de fármacos

Los CAR-T son consideradas regulatoriamente fármacos por consenso internacional. “Son medicamentos de terapia avanzada que derivan de células del propio paciente, los linfocitos T, que se modifican genéticamente para dirigirlos contra su tumor. Se considera que las células se transforman en fármacos cuando se produce esta modificación sustancial de su actividad biológica y su contenido genético. Antes de ese punto, les aplica la legislación propia de células y tejidos empleados para trasplante, fundamentalmente por los aspectos referidos a la evaluación del donante y su seguridad”, indica Jorge Gayoso, responsable del Plan de Nacional de Médula Ósea de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT).

El tratamiento con CAR-T ha supuesto una esperanza para muchos pacientes con cáncer hematológico. Tal es su potencial, que desde el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social se ha diseñado un Plan de Abordaje de las Terapias Avanzadas en el Sistema Nacional de Salud:  Medicamentos CAR, cuyo objetivo es, en palabras de Gayoso, “organizar de forma planificada, equitativa, segura y eficiente la utilización de los medicamentos CAR en el SNS, así como impulsar la investigación pública y la fabricación propia y pública de estos medicamentos en el ámbito académico del SNS, en unas condiciones que garanticen los estándares de calidad, seguridad y eficacia”. Porque hay que tener en cuenta que los medicamentos CAR son terapias innovadoras de alto impacto económico y sanitario, no exentas de elevado riesgo para el paciente.
Para garantizar la equidad, seguridad y eficiencia de dicho tratamiento, el representante de la ONT asegura que “esos principios son la base del SNS, no solo para los CAR-T sino para cualquier otro elemento de la asistencia sanitaria. Para velar por ello, en el diseño del Plan Estratégico de Terapias Avanzadas se ha dado cabida a todos los elementos implicados: administraciones públicas central y autonómicas, profesionales, sociedades científicas y asociaciones de pacientes. Juntos han trabajado en grupos multidisciplinares técnicos e institucionales que han ido vertebrando los diferentes aspectos del programa de CAR-T”.

Centros de referencia

La aplicación de los tratamientos CAR-T se hace en centros de referencia. Estos se establecieron siguiendo un protocolo, que lo detalla Gayoso.  En primer lugar, se formó un grupo técnico multidisciplinar con representantes de todas las entidades referidas, donde se establecieron de forma consensuada los criterios a valorar de forma estructurada y ponderada respecto al uso de los CAR-T, entre los que se encuentra disponer de equipo multidisciplinar, actividad de trasplantes alogénicos complejos, acreditación internacional de calidad JACIE, experiencia clínica y/o pre-clínica con CAR-T,… Posteriormente, previa aprobación por un grupo institucional de nuevo con representación de todos los estamentos, cada comunidad autónoma remitió su propuesta de centros y su auto-evaluación de centros. En total se presentaron 27 y se seleccionaron aquellos con mejores puntuaciones, previa revisión de las evaluaciones por la Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia. “La selección final  se compone de 8 centros para adultos y 3 pediátricos que son los considerados necesarios, de forma inicial, para atender la demanda asistencial en las indicaciones autorizadas de uso. Esta selección y número de centros serán reevaluados periódicamente para adaptarse a las necesidades reales. En la primera fase de selección de centros el objetivo principal era hacer accesible los CAR-T a los pacientes en las mejores condiciones de seguridad. Por suerte, en nuestro país disponemos de un número importante de centros cualificados y probablemente la selección inicial pueda verse ampliada si fuera necesario manteniendo un nivel asistencial de excelencia”.

Estos centros son para adultos con linfoma difuso de células grandes B (LBDCG) recidivante o refractario o con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria el Hospital Clínic, el Vall d’ Hebron y Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, de Barcelona; el Hospital Universitario Gregorio Marañón,  de Madrid, Hospital Universitari i Politècnic La Fe y Hospital Clínico Universitario, de Valencia; el Complejo Asistencial de Salamanca, y el Hospital Universitario Virgen del Rocío,  de Sevilla. Para niños con leucemia linfoblástica aguda de células B refractaria está el Hospital del Niño Jesús, de Madrid, el Hospital Sant Joan de Deu y el Hospital Vall d’Hebron, de Barcelona. De reserva está el Hospital Universitario La Paz de Madrid, que en el que se podrán tratar a niños si la actividad sobrepasa a los centros designados.

Trabajo en red

En este contexto, el trabajo en red es de suma importancia, porque “en un modelo de enfermedades poco frecuentes, donde un número de pacientes es limitado y disperso, estos deben ser tratados en un grupo específico de centros. Es fundamental disponer de la mejor interrelación entre las administraciones, los centros y los profesionales que los atienden. Es el camino más adecuado para alcanzar la equidad que se pretende, con la mayor eficiencia y seguridad de todos los procedimientos”, detalla el representante de la ONT.

Para Gayoso, las células CAR-T tienen muchas similitudes con el trasplante alogénico, y en particular a aquellos más complejos como los de donantes no familiares, sangre de cordón o haploidénticos. “Sus principales aspectos logísticos, envío de células a otros países, traslado de pacientes entre centros, y sus aspectos clínicos, desarrollo de complicaciones graves, asistencia en UCI necesaria para un porcentaje elevado de casos, infecciones oportunistas, necesidad de soporte multidisciplinar, programas de calidad internacional, hacen necesario disponer de centros habituados y familiarizados con dichas circunstancias, lo que beneficia a los resultados para el paciente”.

Académicos-comerciales

Entre las diferencias que existen entre los CAR-T comerciales y los académicos hay discrepancias según los agentes implicados. Para Álvaro Urbano, “la aplicación del CAR-T académico es más flexible que el comercial. Los médicos podemos adaptar la dosis y forma de administración del CAR-T a las características del paciente mejor con el académico que con el comercial. Además, con el primero seguimos mejor su actividad”.

Por su parte, Marta Moreno señala que “tisagenlecleucel es la primera terapia CAR-T incluida en la financiación del Sistema Nacional de Salud. Esto ha sido posible tras recibir la aprobación de los procesos regulatorios establecidos por la Agencia Europea del Medicamento, por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios y resto de  autoridades sanitarias, pasando los controles de calidad y eficacia necesarios para su aprobación. Su seguridad y eficacia se ha evaluado a través de ensayos clínicos internacionales  de registro CAR-T ELIANA y JULIET, que incluyen un elevado número de pacientes. Por su parte, las terapias CAR-T académicas son investigaciones en marcha que aún están a la espera de pasar los procesos regulatorios establecidos y requeridos para su aprobación igual que cualquier otra terapia o medicamento”.

En esta misma línea se posiciona Regina Quiroga al afirmar que “Yescarta cuenta con la aprobación de la Agencia Europea del Medicamento y también con la de la Agencia Española, habiendo superado los exigentes controles que se establecen para la aprobación de este tipo fármacos. Yescarta es la terapia CAR-T que cuenta con un seguimiento más prologado en el ensayo de registro que dio lugar a su aprobación.  Además, existen datos de experiencia en vida real, que reproducen los datos de eficacia del fármaco. Por su parte, las terapias CAR-T experimentales no cuentan con el mismo grado de evidencia en estos momentos que las terapias CAR-T comercializadas, las cuales ya están ofreciendo resultados en el Sistema Nacional de Salud”


Ampliaciones futuras 

Las líneas de trabajo futuras pasan por ampliar indicaciones en otro tipo de tumores. De hecho, desde Novartis apuntan que ya están trabajando en cánceres difíciles de tratar. “Se está diseñando y desarrollando una nueva generación de terapias CAR-T con el potencial de alcanzar a más de una proteína en las células. Nuestros investigadores tienen el objetivo de aplicar la tecnología CAR-T a otros tipos de tumores, simplificar nuestros procesos de fabricación y aumentar la capacidad productiva para poder ayudar a más pacientes”, detalla Marta Moreno, quien añade que “están evaluando la seguridad y eficacia de Kymriah en enfermedades como el linfoma folicular refractario y linfoma de células B en población pediátrica. Además, seguimos investigando su potencial curativo en linfoma difuso de células B grandes tras primera recaída, y  en combinación con pembrolizumab”.

Por su parte, en Gilead aseguran que su labor de investigación “está centrada en patologías como el linfoma de células del manto, la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia linfocítica crónica, el linfoma folicular o el mieloma múltiple, entre otras. Es justamente en las neoplasias hematológicas donde la terapia CAR-T está hoy aportando valor. Además, también se está llevando a cabo una importante labor de investigación para el desarrollo de terapias CAR-T y otras terapias avanzadas para tumores sólidos”, detalla Quiroga.

En opinión de Urbano, “los recursos de investigación para el desarrollo de CAR-T comerciales son enormes, lo que repercutirá posteriormente su precio”.