Sophie Papa, investigadora del Kings College London de Reino Unido, es especialista en inmunoterapia con células CAR-T. Intervenía en el Simposio internacional organizado en Madrid por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) ‘Where immunotherapy happens’, donde concedió esta entrevista para EL MÉDICO, en la que habla de los avances en terapia celular.

La mesa en la que ha participado se llamaba ‘Cambiando el curso de la inmunoterapia en cáncer’, ¿en qué fase nos encontramos?
En terapia celular estamos viviendo un momento muy interesante, porque tenemos células CAR-T disponibles en la clínica para algunos cánceres hematológicos.

Ahora tenemos conocimiento y experiencia, sabemos cómo empezar a manejar estas terapias con los pacientes en la práctica; sin embargo, para tumores sólidos todavía hay muchos desafíos pendientes. Primero, los ensayos clínicos tienen que empezar a demostrar que esta terapia celular funciona bien.

¿Cuáles son los principales obstáculos que se encuentran?

Debemos sopesar la relación riesgo-beneficio, la toxicidad, etc. Tenemos muchas terapias celulares que están casi preparadas para ser empleadas, y supondrán un gran avance. En mi opinión, actualmente los datos más fascinantes y emocionantes para tumores sólidos proceden del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York. Este centro tiene unos CAR-T dirigidos contra la mesotelina con administración regional. Se hizo un estudio en el que participaron 16 pacientes con mesotelioma con una depleción linfocítica leve, en los que los CAR-T fueron inyectados de forma intratorácica o directamente en el tumor. Recibieron tratamiento con pembrolizumab antiPD1 y consiguieron una respuesta impresionante. Es un tipo de cáncer en el que pocas veces vemos buenas respuestas. Lo más interesante de este estudio en particular es que tenía unos efectos adversos completamente manejables. Para mí, supone un punto de inflexión, un antes y un después. Para nosotros es muy emocionante vivir este avance.

¿Qué más investigaciones destacaría?

Para la terapia TCR tenemos datos de una patología bastante rara, el sarcoma sinovial. Probablemente, dentro de poco tiempo lo comenzarán a probar y tendremos licencia para empezar a vender estos productos celulares, calculo que a finales de 2021. Es un gran progreso. Respecto a los TIL, tenemos ensayos clínicos de investigación en el entorno académico y también de la industria farmacéutica. Están realizando ensayos clínicos en melanoma y en otros muchos tipos de cáncer. Creo que va a ser muy interesante ver cómo progresa la tecnología.

También hay muchas esperanzas depositadas en la edición génica

Queremos hacer terapias mejores y más complejas, por ejemplo, integrando nuevas tecnologías como la edición génica. Ahora tenemos la capacidad de editar múltiples genes en una única célula. Además, al mismo tiempo, la introducimos a la célula como CAR. Son datos preclínicos, pero hay varios grupos que están intentando hacer la traslación a la clínica. Ya se han publicado datos de tres pacientes con el producto génico TCR. En estas células se han eliminado por mecanismo de knock-out tres genes, y, además, se ha añadido a la célula la modificación del receptor del linfocito T. Lo más importante es que se ha hecho de manera segura, lo que supone un gran paso adelante. Ahora podemos empezar a pensar que es posible trasladar esta tecnología a la clínica.

¿Cuáles serán los próximos pasos en edición génica?

El problema al que nos enfrentamos actualmente no es cómo hacerlo, sino qué debemos hacer. Por eso, tenemos que seguir aprendiendo continuamente de la inmunología. Realmente, lo que ahora nos preocupa es seguir reclutando pacientes, recoger más muestras, análisis de sangre, para hacer un seguimiento y poder investigar qué es realmente lo que está pasando con estas tecnologías en el sistema inmunológico de los pacientes.

¿Cómo se beneficiarán los tumores sólidos de los próximos avances en inmunoterapia?

Si hablamos de cáncer hematológico, los mayores éxitos terapéuticos se han conseguido con tumores no sólidos, en las neoplasias malignas. En cuanto a los tumores sólidos, los resultados son diferentes. Tenemos que comprobar cómo funciona la terapia, algo que ya se ha constatado en Hematología. Hemos conseguido buenos resultados en linfomas, pero son menos frecuentes y duraderos en el tiempo. Debemos conseguir que estas células CAR-T se administren, sobrevivan, viajen y lleguen al tumor. Dentro del microentorno tumoral, hay una serie de moléculas que hacen que el entorno sea muy hostil para estas células. El sistema inmune ha evolucionado hasta un equilibrio muy delicado. Tiene que reconocer los cuerpos ajenos y el tumor, pero nunca debe atacar nuestras propias células. ¿Cómo lo consigue? Tiene en cuenta múltiples sistemas redundantes, de compensación, para ir comprobando y activando la función si hay un problema; es lo que se conoce como redundancia génica. Nuestro objetivo es intentar que tampoco haya un exceso de reacción del sistema inmune, que también es patológico.

¿Cómo se puede redirigir el funcionamiento de estas células?

De forma natural, el sistema inmune tiene unos mecanismos de control para que no sobrerreaccione, mientras que las células del cáncer aprovechan la ventaja que representan esos mecanismos. Las células o linfocitos T tienen que conseguir llegar al tumor, empezar a replicarse, dividirse, actuar sobre el tumor y matarlo. Para ello, tienen una serie de mecanismos de defensa. Los linfocitos T, después de limpiar o aclarar una infección de manera natural, siempre tienen que morir después, y el detritus celular se tendrá que eliminar. Queda solo una pequeña población de células de memoria, los linfocitos T de memoria, que, cuando detecten la infección otra vez reconocerán el antígeno muy rápidamente y eliminarán la infección con más rapidez. Como he dicho, los linfocitos T tienen que llegar al tumor, introducirse, expandirse, replicarse, superar los mecanismos de inmunosupresión y actuar. Lo que sucede es que resulta dificilísimo y muy complejo que este tipo de terapia pueda conseguir todos estos objetivos en los tumores sólidos, especialmente en las metástasis.

Por tanto, ¿cómo se puede avanzar para mejorar la terapia de los tumores sólidos?

La molécula CD19 es el antígeno diana de las células CAR-T hematológicas que usamos en la clínica, y ya se encuentra en linfocitos B normales. Mueren todos con el producto de CAR-T, pero hoy en día el paciente puede sobrevivir perfectamente, aunque no tenga linfocitos B positivos para el CD19, porque hay medicaciones y tratamientos para manejarlo. El antígeno contra el que actúan las células CAR-T no es específico, y no importa si las células desaparecen, ya que es posible vivir sin las células con ese antígeno. Encontrar una diana similar en tumores sólidos es muy difícil. Ahora mismo lo más importante en la investigación es el riesgo de daño al tejido normal, por eso, tenemos que vigilar muy cuidadosamente a los pacientes, analizarlo todo, y hacer ensayos clínicos.

En ningún momento habla de órganos, ¿el avance de estas técnicas supondrá un cambio de paradigma en el abordaje del cáncer?

Quizás, puede ser. Yo soy oncóloga especializada en melanoma y en terapia celular. El abordaje de este tipo de tumor es en la actualidad completamente diferente a como se hacía hace diez años. ¿Quién sabe lo que ocurrirá en los próximos diez años? Podría ser que el abordaje sea muy distinto.

¿Cuáles son los principales efectos negativos de estas nuevas terapias?

Por el momento solo las estamos probando en ensayos clínicos. Sabemos que siempre existe el riesgo de síndrome de liberación de citoquinas (cytokine release syndrome, CRS), pero sabemos cómo tratarlo. Tenemos guías clínicas para tratar este síndrome. Debemos tener dos aspectos en cuenta. Por una parte, en cuanto a la realización de los ensayos clínicos y la investigación con los pacientes, por supuesto, habrá que hacerlo de forma muy cuidadosa y con la mente abierta, porque es muy posible que se den efectos adversos que no esperábamos o que desconocemos. En segundo lugar, necesitamos contar con el equipo y las personas adecuadas, particularmente el personal de Enfermería, porque tiene que conocer las posibles complicaciones derivadas del tratamiento. Además, debe estar preparado para hacer las maniobras terapéuticas necesarias. También es necesario disponer de las instalaciones oportunas y redes de apoyo, porque este tratamiento se administra en un entorno hospitalario, por lo que es preciso disponer de un hospital y una UCI. Otro tema que debemos considerar es que el personal médico, de Enfermería y el que atiende la UCI debe estar motivado, muy contento, a la hora de tratar las complicaciones que sufran estos pacientes. Sonrío cuando digo que los profesionales deben estar muy contentos, y es que la mayor parte de mi trabajo y de mi vida la dedico a construir un equipo, con el ambiente adecuado, con la seguridad necesaria, para poder administrar estos tratamientos.

¿Cómo valora la investigación en España?

Creo que el nivel en investigación clínica y básica es muy bueno. España y Reino Unido no tenemos un acceso a los nuevos medicamentos tan rápido como el que tiene Estados Unidos. Creo que a España se le da particularmente bien llevar a cabo estos ensayos clínicos tan complicados. Por supuesto, creo que España es crucial para este tipo de trabajo de investigación. Por ejemplo, ahora estoy embarcada en un estudio con el tratamiento con los TIL y España comenzó el reclutamiento para el ensayo clínico meses antes, y ya ha conseguido a un gran número de pacientes. Desde luego, sí tengo una buena opinión de la contribución española a la investigación en este campo. Además, conozco y estoy en contacto con destacados profesionales como Francis Mojica.

NOTA DE REDACCIÓN:

La entrevista que ahora publicamos fue concedida a EL MÉDICO para un especial de Oncología de su edición impresa mensual. Este número corresponde a la publicación de abril, y el contenido se cerró para su impresión en las primera semanas de marzo. Esta entrevista se realizó a mediados de febrero.