En 2012, el consorcio MetaCardis de la Unión Europea, compuesto por 14 grupos de investigación de seis países europeos con experiencia multidisciplinaria, se propuso investigar un papel potencial de la microbiota intestinal en el desarrollo de enfermedades cardio-metabólicas. Este proyecto, coordinado por la profesora Karine Clément en INSERM (Francia), estudia a más de 2.000 participantes europeos profundamente fenotipados en salud y en diferentes etapas de la enfermedad cardiometabólica (obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares).

Los equipos de investigación, liderados por Jeroen Raes, del Centro VIB-KU de Lovaina para Microbiología, y la profesora Karine Clément, del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Medicina de Francia(INSERM), junto con el consorcio Metacardis, publican sus primeros hallazgos en la revista ‘Nature’, identificando las estatinas comunes para reducir el colesterol como potencial terapéutico modulador de microbiota.

En su manuscrito titulado ‘La terapia con estatinas se asocia con una menor prevalencia de disbiosis de microbiota intestinal’, Jeroen Raes (VIB-KU Leuven) y sus colegas exploran las bacterias intestinales en un subconjunto de cohortes de Metacardis que comprende casi 900 individuos de 3 países diferentes (Francia, Dinamarca y Alemania) con un IMC que oscila entre 18 y 73 kg.m-2.

Si bien anteriormente se había demostrado que la microbiota intestinal en individuos obesos difería de la de los sujetos delgados, la experiencia única del Laboratorio Raes en el perfil cuantitativo de microbiomas permitió a los investigadores arrojar una luz completamente nueva sobre las alteraciones de la microbiota asociadas con la obesidad.

El profesor Jeroen Raes explica que recientemente su laboratorio identificó una configuración de microbiota intestinal única (enterotipo) con una mayor prevalencia entre pacientes que sufren de inflamación intestinal (enfermedad inflamatoria intestinal), esclerosis múltiple y depresión.

“Observamos que este enterotipo alterado se caracteriza por una baja abundancia bacteriana y biodiversidad, notablemente deficiente en algunas bacterias antiinflamatorias como ‘Faecalibacterium’ –prosigue–. De hecho, incluso entre individuos sanos, detectamos niveles de inflamación ligeramente más altos en los portadores de lo que llamamos el enterotipo Bacteroides2 (Bact2). Como se sabe que la obesidad aumenta los niveles de inflamación sistémica, planteamos la hipótesis de que Bact2 también sería más frecuente entre los participantes obesos del estudio”.

Al explorar las configuraciones de microbiota intestinal de voluntarios delgados y obesos, los investigadores de MetaCardis observaron que la prevalencia de Bact2 aumentó con el IMC. Mientras que solo el 4% de los sujetos delgados y con sobrepeso se caracterizaron como portadores de Bact2, los porcentajes aumentaron bruscamente al 19% entre los voluntarios obesos. La misma tendencia se observó entre los 2.350 participantes de la cohorte de población del proyecto de flora intestinal flamenca VIB-KU Leuven.

Sara Vieira-Silva, autora principal, también del VIB-KU Leuven, recuerda que hallaron “que la inflamación sistémica en los participantes que llevan el enterotipo Bact2 es mayor de lo esperado en función de su IMC”.

“Aunque el diseño de este estudio no permite inferir causalidad, nuestros análisis sí sugieren que las bacterias intestinales desempeñan un papel en el proceso de desarrollar comorbilidades asociadas a la obesidad al mantener la inflamación –prosigue–. Si bien estos hallazgos clave confirmaron nuestra hipótesis de estudio, los resultados que obtuvimos al comparar a los participantes tratados con estatinas y sin tratar fueron una sorpresa total”.

Las estatinas se recetan comúnmente para reducir el riesgo de desarrollar enfermedades cardio-metabólicas. Además de sus efectos reductores del colesterol, las estatinas también tienden a apaciguar los niveles de inflamación sistémica de los pacientes. Ahora, Vieira-Silva y sus colegas han identificado un posible efecto beneficioso adicional de la terapia con estatinas en la microbiota intestinal.

En individuos obesos, la prevalencia del enterotipo Bact2 disbiótico fue significativamente menor en aquellos que tomaron estatinas (6%) que en sus contrapartes no tratadas (19%), comparable a los niveles observados en participantes no obesos (4%). Estas observaciones sorprendentes fueron validadas no solo en el conjunto de datos del Proyecto Flamenco Gut Flora independiente, sino también en un subconjunto adicional de MetaCardis que consta de 280 pacientes con enfermedades cardiovasculares.

Para Sara Vieira-Silva “estos resultados sugieren que las estatinas podrían potencialmente modular las alteraciones dañinas de la microbiota intestinal que sostienen la inflamación en la obesidad. Varias interpretaciones de nuestros resultados siguen siendo posibles.

“Por un lado, al apaciguar la inflamación intestinal, la terapia con estatinas podría contribuir a un ambiente intestinal menos hostil, permitiendo el desarrollo de una microbiota saludable –explica–. Por otro lado, se ha demostrado previamente un impacto directo de las estatinas en el crecimiento bacteriano, que posiblemente podría beneficiar a las bacterias no inflamatorias y subyacer a los efectos antiinflamatorios de la terapia con estatinas”.

Durante muchos años, las estrategias de modulación de microbiota han girado en torno a intervenciones dietéticas, probióticos y probióticos (próxima generación), introduciendo o promoviendo el crecimiento de bacterias beneficiosas. Recientemente, apareció un interés renovado en el efecto de pequeñas moléculas y medicamentos en el ecosistema del colon. Este estudio impulsará aún más ese impulso.

“El posible impacto beneficioso de las estatinas en la microbiota intestinal abre nuevas perspectivas en el tratamiento de la enfermedad, especialmente dado que hemos asociado el enterotipo Bact2 con varias patologías en las que se ha postulado un papel de la microbiota intestinal –señala Raes–. Nuestros resultados abren una amplia gama de posibilidades para el desarrollo de nuevos fármacos moduladores de microbiota intestinal”.

Al mismo tiempo, el equipo de MetaCardis insiste en una interpretación cuidadosa de los resultados de su estudio. Aunque prometedores, estos hallazgos se basan en análisis transversales, en lugar de seguir un cronograma de tratamiento. Esto significa que no se puede afirmar la causalidad en base a estas observaciones, ni los investigadores pueden excluir que factores no contabilizados puedan haber desempeñado un papel.

La profesora Karine Clément, coordinadora del consorcio MetaCardis, la Universidad de la Sorbona y Asistencia Pública Hôpitaux de Paris, investigadora principal de la cohorte clínica Metacardis señala que, como factor de riesgo clave en la enfermedad cardíaca, parte de los esfuerzos de investigación del consorcio se dedicó a esbozar un plan integral de las alteraciones de la microbiota intestinal asociadas con la obesidad”.

MetaCardis también está explorando si alteraciones de la microbiota podrían, más allá de la obesidad, contribuir aún más a la progresión de las patologías cardio-metabólicas. El objetivo final de la investigación es desentrañar el papel de las bacterias intestinales en el desarrollo de enfermedades cardíacas y, a largo plazo, poder proponer herramientas innovadoras de diagnóstico, prevención e incluso terapéuticas basadas en nuevos conocimientos de microbiota.