Un nuevo estudio de la
Universidad de Arizona (Estados Unidos) ha demostrado con más detalle que nunca cómo las dietas con alto contenido en grasas pueden desencadenar una cascada molecular de acontecimientos que conducen al cáncer intestinal y de colon.
El estudio, publicado en la revista
'Cell Reports', parte de la base de que, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, los componentes de la dieta con alto contenido en grasas saturadas, como la carne roja, se consideran factores de riesgo de cáncer de colon.
A medida que los alimentos se descomponen y se abren paso por el intestino, interactúan con las células madre intestinales que se encuentran a lo largo de las superficies interiores del intestino. Estas células residen en una serie de valles regularmente plegados del intestino, llamados criptas.
Se cree que las
células madre intestinales son la puerta de entrada que coordina la formación de tumores intestinales cuando se adaptan a las dietas altas en grasas, y elevan el riesgo de cáncer. Dentro de dichas células hay moléculas sensoras de alto contenido en grasas que detectan y reaccionan a los niveles de dietas altas en las células.
'Estábamos investigando los mecanismos que podrían ser necesarios para que las células madre se adapten a la dieta alta en grasas, y ahí es donde dimos con los
receptores activados por el proliferador de peroxisomas (o PPAR), que desencadenan un programa celular que eleva el riesgo de cáncer. Pero los mecanismos exactos no estaban claros porque hay múltiples tipos de PPAR, y es complejo descifrar sus funciones', ha señalado la líder del trabajo.
Múltiples tipos de PPAR
'Hay una familia de 3 PPAR, llamados delta, alfa y gamma. Al principio, pensamos que solo estaba implicado el PPAR delta, pero para ver si ese gen es realmente responsable del fenotipo, hay que eliminarlo', explica. El equipo de Mana pudo explorar y desenmascarar el papel de los PPAR delta y alfa individuales utilizando un modelo experimental que controlaba su actividad en la célula. En el estudio de su equipo, los individuos recibieron a largo plazo una dieta rica en grasas o normal, y se controló cuidadosamente la actividad de cada PPAR para estudiar los efectos en el riesgo de cáncer.
En su estudio de knockout, primero eliminaron el gen PPAR delta. 'Pero cuando lo eliminamos del intestino, seguimos observando el fenotipo. Así que nos preguntamos si tal vez otro PPAR estaba compensando y ahí pensamos en el PPAR alfa. Ambos (PPAR delta y PPAR alfa) parecen ser necesarios para este
fenotipo de dieta alta en grasas dentro de las células madre', asegura Mana, que comenta que supo de inmediato que el desarrollo de una posible terapia para contrarrestar los PPAR se convirtió en una tarea mucho más difícil.
Para seguir desentrañando la complejidad genética, Mana dirigió su atención abajo de los PPAR. A partir de sus estudios y, utilizando nuevas herramientas de trabajo, fueron capaces de desentrañar poco a poco los detalles, hasta el nivel de realizar la secuenciación molecular de células individuales de diferentes áreas del intestino delgado y el colon, la espectrometría de masas para medir las cantidades de diferentes metabolitos y los isótopos radiomarcados de las fuentes de combustible para medir el flujo de carbono.
Ácidos grasos de cadena larga (LCFAs)
'Así que miramos más hacia abajo para ver a qué pueden dirigirse estos dos factores, y fue a esta proteína mitocondrial, Cpt1a', ha expresado Mana. 'Esta es necesaria para la importación de
ácidos grasos de cadena larga (LCFAs) en las mitocondrias para su uso. Los LCFAs son parte de la dieta alta en grasas'.
Y cuando realizaron el estudio de knockout de Cpt1a en ratones, descubrieron que podían detener la formación de tumores en su camino. La pérdida de Cpt1a impidió tanto la expansión como la proliferación de las células madre intestinales en las criptas. 'Si se elimina la Cpt1a, se evita este fenotipo de dieta alta en grasas en las células madre intestinales', ha detallado Mana. 'Por tanto,
se reduce el riesgo de tumorigénesis en este punto'.
Con sus datos, el equipo de Mana pudo rastrear el desarrollo del cáncer, desde la dieta hasta la formación del tumor. En primer lugar,
las grasas se descomponen en ácidos grasos libres. A continuación, los ácidos grasos libres estimulan sensores como los PPAR y activan los genes que pueden descomponer los ácidos grasos.
Después,
los ácidos grasos libres sobrantes se transportan a las mitocondrias, que pueden quemarlos por oxidación para obtener más energía y alimentar a las células madre, que se multiplican, crecen y regeneran el tejido intestinal. Pero cuando el número de células madre intestinales se amplía, hay una mayor probabilidad de que se produzcan mutaciones que conduzcan al cáncer de colon.
'La idea es que este mayor número de células permanezca en el intestino y acumule mutaciones, y eso significa que pueden ser una fuente de células mutadas que conduzcan a la transformación y a la iniciación de un tumor', ha explicado la principal autora del estudio. 'Creemos que es una probable cuando hay condiciones que amplían su reserva de células madre', añade.
Más mortalidad con una dieta alta en grasas
El grupo de Mana también ha descubierto que la alimentación con una dieta alta en grasas aceleraba drásticamente la mortalidad en este modelo en comparación con el grupo de control, al
acelerar la tumorigénesis. 'Los niveles de estas grasas que se pueden obtener a través de la dieta van a tener un impacto en las células madre, probablemente de una manera bastante directa', explica. 'Creo que una de las cosas sorprendentes que estamos encontrando en nuestros estudios es que los ácidos grasos pueden tener un efecto tan directo. Pero puedes eliminar estos PPAR, puedes eliminar el CPT1a, y el intestino está bien', añade.
Nuevas esperanzas
Con las nuevas pruebas del estudio, la esperanza es aplicar algún día su trabajo a los cánceres de colon humanos. 'Hasta la fecha, todos estos estudios se han llevado a cabo en estos modelos de ratón', detalla Mana. 'Una de las ideas con las que empezamos fue la de entender las
dependencias metabólicas de los tumores que pueden surgir en un contexto natural o farmacológico y luego dirigir estos programas metabólicos en detrimento del tumor pero no del tejido normal. Estamos avanzando con el modelo de dieta alta en grasas. Sin embargo, en última instancia, el objetivo es eliminar o prevenir el cáncer colorrectal en humanos'.
