Las diferencias genéticas en el sistema inmune dan forma a las colecciones de bacterias que colonizan el sistema digestivo, según una nueva investigación realizada por científicos de la Universidad de Chicago y publicada en la revista Cell Reports.

En experimentos cuidadosamente controlados con sujetos libres de gérmenes poblados con microbios de individuos criados convencionalmente, los investigadores demostraron que si bien la composición de la entrada microbiana determinó en gran medida el microbioma resultante de los receptores, las diferencias genéticas entre las cepas también jugaron un papel importante, explica el investigador del microbioma Alexander Chervonsky. Este enfoque nos permitió saber si hubo una influencia genética, y de hecho la hay. Entonces, la siguiente pregunta fue ¿qué mecanismos están involucrados?”.

Uno de los desafíos que enfrentan los investigadores de microbiomas es que puede ser difícil comparar los resultados de los experimentos debido a los ‘efectos por lotes’ o ‘efectos heredados’. Cuando los científicos transfieren microbios de un sujeto a otro, el resultado está determinado en gran medida por el microbioma del animal de origen, qué tipo de alimento come, dónde viven, etc.

Así que incluso si los investigadores en dos laboratorios diferentes usan exactamente la misma raza con los mismos antecedentes genéticos, verán dos imágenes diferentes cuando analicen el microbioma de los receptores. “La entrada define la salida”, precisa Chervonsky.

Para superar estos efectos, Chervonsky y la microbióloga Tatyana Golovkina, coautora del estudio, limitaron cuidadosamente sus experimentos para comparar el mismo tipo de sujetos. Así, transfirieron microbios de un individuo criado convencionalmente a muchos sujetos genéticamente idénticos de la instalación de ratones gnotobióticos (libres de gérmenes) de la Universidad de Chicago.

Estos ratones son criados especialmente para que no tengan bacterias en su organismo o vía digestiva desde el nacimiento y proporcionar una pizarra en blanco para ver qué sucede cuando son colonizados con bacterias.
Chervonsky y Golovkina repitieron estos pasos muchas veces, transfiriendo microbios de un individuo fuente, a muchos receptores, algunos con antecedentes genéticos similares y otros con ligeras diferencias en sus sistemas inmunes. Luego trabajaron con la patóloga Aly A. Khan, y Dionysios Antonopoulos, microbiólogo del Laboratorio Nacional Argonne, para analizar las secuencias del genoma de los microbiomas resultantes en los ratones receptores y sus descendientes y comparar los efectos de diferentes genes del sistema inmune.

Los animales tienen dos tipos principales de inmunidad: inmunidad innata, que utiliza mecanismos estándar y para defenderse de los patógenos, y la inmunidad adaptativa que ‘aprende’ a medida que se encuentra con diferentes patógenos y utiliza células T y células B para atacar sus receptores únicos.

Algunos de los ratones que Chervonsky y Golovkina usaron en sus experimentos eran congénicos, o genéticamente iguales, excepto por las diferencias en parte del genoma llamado locus de histocompatibilidad principal (MHC), que determina la inmunidad adaptativa.

Cuando analizaron cómo estos diferentes mecanismos inmunes daban forma a los microbiomas de los ratones receptores, los investigadores vieron que si bien la inmunidad adaptativa tenía algún efecto sobre ciertas cepas de bacterias, en general los efectos no fueron dramáticos.

En algunos casos, las bacterias incluso aprovecharon la respuesta inmune adaptativa para prosperar. En cambio, la mayoría de las diferencias que vieron podrían atribuirse a genes polimórficos innatos, o diferentes variaciones de genes en el MHC.

“La manipulación del sistema adaptativo conduce a algunos cambios, pero para nuestra sorpresa, no fueron dramáticos, señala Chervonsky. La gran mayoría de los mecanismos que determinan las diferencias en el resultado son los que son polimórficos pero no forman parte de la respuesta inmune adaptativa”.

Golovkina espera que este trabajo sirva de ejemplo para estandarizar los estudios de microbiomas. La instalación de gnotobióticos es un componente clave de la investigación en curso de la Universidad de Chicago sobre el sistema inmune, la genética y el microbioma.

Mediante el uso de herramientas estándar como ratones libres de gérmenes para controlar cuidadosamente las condiciones de los experimentos, los investigadores pueden aprovechar el trabajo previo en lugar de realizar experimentos únicos e independientes. Estamos tratando de establecer un estándar de análisis para estas preguntas sobre cómo comparar las diferencias en la composición microbiana”, apunta Golovkina