Aunque el asombroso poder regenerador del hígado se conoce desde la antigüedad, las células responsables de mantener y reponer el hígado siguen siendo un misterio. Ahora, una investigación del Instituto de Investigación del Centro Médico Infantil (CRI) de la Universidad de Texas Southwestern, en Estados Unidos, ha identificado las células responsables del mantenimiento y la regeneración del hígado, al tiempo que señala dónde residen en el hígado.

Estos hallazgos, publicados en la revista ‘Science’, podrían ayudar a los científicos a responder preguntas importantes sobre el mantenimiento del hígado, el daño hepático (como el hígado graso o la enfermedad hepática alcohólica) y el cáncer de hígado.

El hígado realiza funciones vitales, incluida la desintoxicación química, la producción de proteínas sanguíneas, la secreción de bilis y la regulación del metabolismo energético. Estructuralmente, el hígado está compuesto por unidades de tejido llamadas lóbulos que, cuando se cortan, se asemejan a panales.

Los lóbulos individuales están organizados en zonas concéntricas en las que los hepatocitos, el tipo de célula hepática primaria, realizan diversas funciones. Durante los últimos 10 años, se ha debatido si todos los hepatocitos del lóbulo contribuyen a la producción de nuevas células o si el responsable es un determinado subconjunto de hepatocitos o células madre.

Los esfuerzos anteriores para identificar las células más responsables de la regeneración del hígado se vieron obstaculizados por la falta de marcadores para distinguir y comparar las funciones de distintos tipos de hepatocitos en diferentes regiones del hígado.

Científicos en el laboratorio de Zhu abordó este problema comparando los genes que marcan los hepatocitos en todo el hígado. Usando este enfoque, identificaron genes que solo estaban activados por subconjuntos específicos de hepatocitos, y luego utilizaron estos genes como marcadores para distinguir las identidades y funciones de diferentes subconjuntos de hepatocitos.

Crearon 11 nuevas cepas de ratones, cada una de las cuales lleva un marcador para un subconjunto específico de hepatocitos. Junto con tres cepas de ratón previamente establecidas, los investigadores observaron cómo las células marcadas se multiplicaban o desaparecían con el tiempo y cuáles eran las responsables de la regeneración del hígado después del daño. Estos experimentos permitieron a los investigadores comparar directamente cómo diferentes subconjuntos de hepatocitos contribuían al mantenimiento y regeneración del hígado.

Los miembros del laboratorio de Zhu descubrieron que las células de la zona 2 dieron lugar a nuevos hepatocitos que poblaron las tres zonas de los lóbulos del hígado, mientras que las células de las zonas 1 y 3 desaparecieron.

Estas observaciones inesperadas sugirieron que no existe una población rara de células madre responsables del mantenimiento del hígado, sino un conjunto común de hepatocitos maduros dentro de una región específica del hígado que se divide regularmente para producir nuevos hepatocitos en todo el hígado.

El laboratorio de Zhu también expuso a los ratones a sustancias químicas que imitaban formas comunes de daño hepático, lo que demuestra que las células de la zona 2 eran más capaces de evadir la muerte, regenerar los hepatocitos y mantener la función hepática.

“En los seres humanos, las células de las zonas 1 y 3 se ven dañadas con mayor frecuencia por el alcohol, el acetaminofén y la hepatitis viral. Por lo tanto, tiene sentido que las células de la zona 2, que están protegidas de las lesiones tóxicas que afectan a ambos extremos del lóbulo, estén en una posición privilegiada para regenerar el hígado. Sin embargo, se necesita más investigación para comprender los diferentes tipos de células en el hígado humano”, precisa Hao Zhu, profesor asociado del CRI y autor principal del estudio.

Para obtener más información sobre los mecanismos que utilizan los hepatocitos en la zona 2 para regenerar la función hepática, los miembros del laboratorio de Zhu realizaron pruebas genéticas para buscar genes importantes para el crecimiento y la regeneración.

Descubrieron una vía conocida como eje IGFBP2-mTOR-CCND1 que estaba activa en la zona 2, pero menos en las zonas 1 y 3. Cuando eliminaron componentes de esta vía de ratones, las células de la zona 2 ya no dieron lugar a nuevos hepatocitos, estableciendo que este era el mecanismo responsable de la capacidad regenerativa de las células de la zona 2.

“La identificación de los hepatocitos de la zona 2 como una población regenerativa responde algunas preguntas fundamentales sobre la biología del hígado y podría tener implicaciones importantes para la enfermedad hepática. Además, las herramientas que creamos para estudiar diferentes tipos de hepatocitos se pueden usar para examinar cómo responden las diferentes células a daño hepático o cambios genéticos que causan cáncer de hígado”, dice Zhu.