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Los síntomas depresivos se manifiestan en el 40 por ciento de los pacientes con enfermedad de Huntington, incluso en fases previas a la aparición de los signos motores característicos de esta patología neurodegenerativa de origen genético. La fisiopatología del comportamiento depresivo en la enfermedad de Huntington podría deberse a una función alterada de la quinasa Cdk5, una enzima esencial en varias vías de señalización celular. Así se demuestra en una investigación preclínica en la que han participado Silvia Ginés, Albert Giralt, Verónica Brito y Jordi Alberch, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y del Instituto de Neurociencias de la Universitat de Barcelona (UBNeuro). El estudio ha sido publicado en la revista Biological Psychiatry.

Según sus autores, esta investigación de la UB “abre nuevas vías al diseño de futuras estrategias farmacológicas basadas en la modulación de vías moleculares específicas para abordar la depresión en el paciente con enfermedad de Huntington”. Silvia Ginés, investigadora principal del estudio, explica que el proyecto analiza la función de la quinasa Cdk5, una enzima esencial en la función neuronal. Esta quinasa desempeña un papel destacado en la expresión, la distribución y la localización de la familia de receptores NMDA, que son necesarios en la fisiología del sistema nervioso y en la modulación de la plasticidad sináptica y los procesos de aprendizaje y memoria.

En el paciente con enfermedad de Huntington, la quinasa Cdk5 tiene una implicación compleja en la aparición de los déficits cognitivos, ya que puede alterar la expresión y la funcionalidad de los receptores NMDA. “La cuestión es averiguar si las alteraciones de la quinasa Cdk5 también podían ser las responsables principales de los fenotipos depresivos en la tipología de Huntington”, comenta Silvia Ginés, que pertenece al Grupo de Investigación de Fisiopatología y Tratamiento de las Enfermedades Neurodegenerativas (UB-IDIBAPS) y al Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

Las conclusiones de la investigación indican que en modelos murinos de la enfermedad, la proteína Cdk5 presenta una mayor actividad en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, dos regiones cerebrales que se relacionan con procesos de ansiedad y depresión. En los modelos murinos, el fenotipo depresivo se manifiesta antes de la degeneración neuronal. Según la Dra. Ginés, “el siguiente paso debería ser averiguar cómo esta alteración en Cdk5 puede influir en los procesos depresivos”.

Efecto de los antidepresivos convencionales

El estudio liderado por Silvia Ginés concluye que las vías moleculares relacionadas con la sintomatología depresiva en la enfermedad de Huntington son diferentes de la clásica depresión mayor. En consecuencia, son poco efectivos los tratamientos antidepresivos convencionales, como los recaptadores de serotonina o monoaminas. Al participar la quinasa Cdk5 en varios procesos celulares, no sería factible emplearla como una diana terapéutica directa.

El origen de los fenotipos depresivos en modelos de enfermedad de Huntington se relacionaba hasta ahora con alteraciones en mecanismos moleculares que afectaban al sistema dopaminérgico y serotoninérgico, al proceso de neurogénesis del hipocampo o al factor neurotrófico derivado del cerebro. El estudio de la UB destaca la capacidad de la quinasa Cdk5 para alterar la proteína DARPP-32 y aborda la investigación desde un enfoque preventivo, es decir, en las fases previas a la aparición de los síntomas de degeneración motora o cognitiva.

Ginés explica que uno de los objetivos de la investigación es saber si esta estrategia también es válida cuando los síntomas se han manifestado, y si es así, durante cuánto tiempo se mantienen los efectos beneficiosos. “Además, estamos investigando si el hecho de prevenir la aparición de los síntomas depresivos tiene un efecto positivo en la manifestación de los desórdenes cognitivos”. Asimismo, el equipo de Silvia Ginés investiga si la alteración en la quinasa Cdk5 afecta más a una de las dos subpoblaciones neuronales, con efectos contrapuestos en la depresión, que integran el núcleo accumbens, la región cerebral que más se ve afectada por la función alterada de Cdk5.