Modelo informático en el cáncer

Un equipo dirigido por el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, ha creado un modelo informático que puede escanear rápidamente todo el genoma de las células cancerosas e identificar las mutaciones que se producen con más frecuencia de lo esperado, lo que sugiere que están impulsando el crecimiento del tumor, según publican en la revista 'Nature Biotechnology'. Las células cancerosas pueden tener miles de mutaciones en su ADN pero sólo un puñado de ellas son las que realmente impulsan la progresión del cáncer mientras el resto son meras comparsas. Distinguir estas mutaciones dañinas de los pasajeros neutrales podría ayudar a los investigadores a identificar mejores objetivos farmacológicos. El nuevo modelo informático del MIT, desarrollado junto con la Universidad de Harvard, consigue ahora un tipo de predicción ha sido un reto porque algunas regiones genómicas tienen una frecuencia extremadamente alta de mutaciones pasajeras, ahogando la señal de los conductores reales 'Creamos un método probabilístico de aprendizaje profundo que nos permitió obtener un modelo realmente preciso del número de mutaciones pasajeras que deberían existir en cualquier parte del genoma --explica Maxwell Sherman, estudiante de posgrado del MIT--. Luego podemos buscar en todo el genoma las regiones en las que se produce una acumulación inesperada de mutaciones, lo que sugiere que se trata de mutaciones conductoras'. En su nuevo estudio, los investigadores descubrieron otras mutaciones en el genoma que parecen contribuir al crecimiento de los tumores en un 5 a 10 por ciento de los pacientes con cáncer.

Mutaciones en el cáncer

Los hallazgos podrían ayudar a los médicos a identificar los fármacos que tendrían más posibilidades de tratar con éxito a esos pacientes, afirman los investigadores. En la actualidad, al menos el 30 por ciento de los pacientes con cáncer no tienen una mutación conductora detectable que pueda utilizarse para guiar el tratamiento. Desde que se secuenció el genoma humano hace dos décadas, los investigadores han estado rastreando el genoma para tratar de encontrar mutaciones que contribuyan al cáncer haciendo que las células crezcan de forma incontrolada o evadan el sistema inmunitario. Esto ha permitido encontrar objetivos como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que suele estar mutado en los tumores de pulmón, y el BRAF, un impulsor común del melanoma. Ambas mutaciones pueden ser objeto de fármacos específicos. Aunque estas dianas han demostrado su utilidad, los genes que codifican proteínas sólo representan un 2% del genoma. El otro 98% también contiene mutaciones que pueden producirse en las células cancerosas, pero ha sido mucho más difícil averiguar si alguna de esas mutaciones contribuye al desarrollo del cáncer. 'Realmente ha habido una falta de herramientas computacionales que nos permitan buscar estas mutaciones conductoras fuera de las regiones de codificación de proteínas --señala Berger--. Eso es lo que intentamos hacer aquí: diseñar un método computacional que nos permitiera examinar no sólo el 2 por ciento del genoma que codifica proteínas, sino el 100 por ciento del mismo'.

Red neuronal profunda

Para ello, los investigadores entrenaron un tipo de modelo computacional conocido como red neuronal profunda para buscar en los genomas del cáncer las mutaciones que se producen con más frecuencia de lo esperado. Como primer paso, entrenaron el modelo con datos genómicos de 37 tipos diferentes de cáncer, lo que permitió al modelo determinar las tasas de mutación de fondo para cada uno de esos tipos. 'Lo mejor de nuestro modelo es que lo entrenas una vez para un tipo de cáncer determinado y aprende la tasa de mutación en todo el genoma simultáneamente para ese tipo de cáncer en particular --apunta Sherman--. Luego se pueden consultar las mutaciones que se observan en una cohorte de pacientes en comparación con el número de mutaciones que se debería esperar ver'. Los datos utilizados para entrenar los modelos proceden del Roadmap Epigenomics Project y de una colección internacional de datos denominada Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG). El análisis de estos datos por parte del modelo proporcionó a los investigadores un mapa de la tasa de mutación esperada en todo el genoma, de modo que la tasa esperada en cualquier conjunto de regiones (hasta el par de bases único) puede compararse con el recuento de mutaciones observado en cualquier parte del genoma. Gracias a este modelo, el equipo del MIT pudo ampliar el panorama conocido de mutaciones que pueden provocar cáncer. En la actualidad, cuando se examinan los tumores de los pacientes en busca de mutaciones causantes de cáncer, en aproximadamente dos tercios de los casos aparece un factor impulsor conocido. Los nuevos resultados del estudio del MIT ofrecen posibles mutaciones impulsoras para un 5-10 por ciento adicional del conjunto de pacientes. La mayoría de los genes están formados por secuencias de exones, que codifican las instrucciones para la construcción de proteínas, e intrones, que son elementos espaciadores que suelen recortarse del ARN mensajero antes de que se traduzca en proteínas. Las mutaciones de empalme crípticas se encuentran en los intrones, donde pueden confundir a la maquinaria celular que los empalma. Esto hace que los intrones se incluyan cuando no deberían. Utilizando su modelo, los investigadores descubrieron que muchas mutaciones de empalme crípticas parecen alterar los genes supresores de tumores. Cuando estas mutaciones están presentes, los supresores tumorales se empalman incorrectamente y dejan de funcionar, y la célula pierde una de sus defensas contra el cáncer. El número de sitios de empalme crípticos que los investigadores encontraron en este estudio representa alrededor del 5 por ciento de las mutaciones conductoras encontradas en los genes supresores de tumores.

Alta concentración de mutaciones conductoras no codificantes

Los investigadores afirman que atacar estas mutaciones podría ofrecer una nueva forma de tratar a estos pacientes. Un posible enfoque que aún está en desarrollo utiliza cadenas cortas de ARN denominadas oligonucleótidos antisentido (ASO) para parchear un trozo de ADN mutado con la secuencia correcta. 'Si se pudiera hacer desaparecer la mutación de alguna manera, se resolvería el problema. Esos genes supresores de tumores podrían seguir funcionando y quizás combatir el cáncer --afirma Yaari--. La tecnología ASO se está desarrollando activamente, y ésta podría ser una muy buena aplicación para ella'. Otra región en la que los investigadores encontraron una alta concentración de mutaciones conductoras no codificantes es en las regiones no traducidas de algunos genes supresores de tumores. El gen supresor de tumores TP53, que es defectuoso en muchos tipos de cáncer, ya era conocido por acumular muchas deleciones en estas secuencias, conocidas como regiones no traducidas 5'. El equipo del MIT encontró el mismo patrón en un supresor de tumores llamado ELF3. También utilizaron su modelo para investigar si las mutaciones comunes que ya se conocían también podrían estar impulsando diferentes tipos de cáncer. Por ejemplo, los investigadores descubrieron que el BRAF, anteriormente relacionado con el melanoma, también contribuye a la progresión del cáncer en porcentajes más pequeños de otros tipos de cáncer, como el de páncreas, hígado y gastroesofágico. 'Esto indica que hay un gran solapamiento entre el panorama de los impulsores comunes y el panorama de los impulsores raros. Esto ofrece una oportunidad para la reutilización terapéutica --afirma Sherman--. Estos resultados podrían ayudar a guiar los ensayos clínicos que deberíamos establecer para que estos fármacos pasen de estar aprobados en un solo cáncer a estarlo en muchos y poder ayudar a más pacientes'.