Un equipo internacional dirigido por la Universidad de Ginebra (Suiza) ha examinado los datos genéticos de 233 pacientes inscritas en el ensayo clínico de fase III previo a la comercialización de olaparib, un inhibidor de PARP añadido a bevacizumab, un fármaco ya utilizado para tratar el cáncer de ovario.

En su trabajo, publicado en la revista científica ‘Annals of Oncology’, los investigadores descubrieron que el éxito de los inhibidores de PARP depende de la localización precisa de la mutación en el gen.

Las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, que heredan 1 de cada 400 y 1 de cada 800 personas, respectivamente, aumentan considerablemente el riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer, como el de ovario, mama, páncreas y próstata.

En 2016, se descubrió que una nueva clase de fármacos, los inhibidores de PARP, eran muy eficaces contra los tumores relacionados con la mutación BRCA. Sin embargo, casi la mitad de las mujeres con cáncer de ovario experimentan una recurrencia de la enfermedad en un plazo de 5 años.

Los genes BRCA1 y BRCA2 codifican proteínas que intervienen en la reparación de las roturas de la doble cadena del ADN, una forma especialmente grave de daño en el ADN, por lo que desempeñan un papel esencial en el mantenimiento de la estabilidad genómica de las células. Cuando están mutados, las células son menos capaces de reparar el ADN dañado, un fenómeno que favorece el desarrollo de cánceres.

Mutaciones de los genes BRCA en el cáncer de ovario

"Los cánceres resultantes son especialmente agresivos. El cáncer de ovario, que suele tener muy mal pronóstico, es uno de los cánceres más frecuentes en las mujeres portadoras de una mutación en uno de estos dos genes", ha comentado Intidhar Labidi-Galy, uno de los responsables de la investigación.

La reciente introducción de los inhibidores de las proteínas PARP, entre ellos el olaparib, supone un gran avance terapéutico. Por primera vez se propuso un tratamiento con una ganancia de supervivencia global significativa.

"Pero aunque los estudios anteriores demostraron que los inhibidores de PARP eran muy eficaces en los cánceres asociados a BRCA1 y BRCA2, casi la mitad de las pacientes sufrieron una recidiva del cáncer. ¿Por qué ocurrió esto? Eso es lo que queríamos descifrar aquí", ha detallado el investigador.

El equipo de investigación realizó un análisis detallado de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en 233 pacientes inscritas en el ensayo clínico de fase III ‘PAOLA-1’, un estudio previo a la comercialización de olaparib administrado en combinación con el fármaco antiangiogénico bevacizumab, ya utilizado para tratar el cáncer de ovario. Las pacientes padecían cáncer de ovario avanzado y todas eran portadoras de una mutación en el gen BRCA1 (159 pacientes) o en el gen BRCA2 (74 pacientes).

"Decidimos aumentar la precisión de nuestros análisis detallando las mutaciones implicadas y, sobre todo, lo que diferenciaba a las sensibles al fármaco de las que lo eran menos. Y la diferencia viene de la localización de la mutación en el gen: si la mutación se localiza en el dominio de unión al ADN, el fármaco es realmente mucho más eficaz. Los dominios de unión al ADN son motivos proteicos capaces de unirse al ADN, y están implicados en la regulación de la expresión génica", ha remachado Isabelle Ray-Coquard, otra de las líderes del trabajo.