Un estudio publicado en la revista Pharmacological Research describe la existencia de un complejo integrado por receptores de dopamina y noradrenalina que podría considerarse una diana terapéutica de interés potencial para abordar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y las conductas impulsivas.

El trabajo, de carácter preclínico, lo ha elaborado el Grupo de Investigación de Neurofarmacología Molecular, bajo la dirección del profesor Vicent Casadó, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB). También participan en el estudio equipos del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos y del Instituto de Investigación en Ingeniería Genética y Biología Molecular de Argentina.

Los complejos α2AR-D4R: más allá del modelo de los monómeros 

El gen receptor de dopamina del tipo 4 (DRD4) presenta diferentes polimorfismos genéticos que se han asociado en la bibliografía científica con diferencias individuales relacionadas con rasgos de la personalidad y trastornos neuropsiquiátricos.

El trabajo describe una relación entre la expresión del gen que codifica la variante del receptor de dopamina D4.7 y el TDAH o el trastorno por uso de sustancias (TUS). Los resultados también revelan una asociación entre el gen que codifica para el adrenorreceptor α2A y el TDAH. Localizados en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal, los adrenorreceptores α2A (α2AR) son las principales dianas farmacológicas que facilitan los efectos terapéuticos de los psicoestimulantes —como el metilfenidato o la guanfacina— empleados en el tratamiento del TDAH.

El estudio revela que estos receptores son capaces de asociarse para constituir complejos o heterómeros α2AR-D4R. Esta hipótesis de trabajo, confirmada por los resultados, se basaba en su asociación con la impulsividad y el TDAH, la localización simultánea en neuronas piramidales corticales y la capacidad constatada de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) para formar heterómeros funcionales entre sí.

Explora funcionalidad de los heterómenos α2AR-D4R

La investigación, que se ha llevado a cabo en células transfectadas y en modelos animales transgénicos de laboratorio que expresan el receptor D4.7R humano, también explora la funcionalidad de los heterómeros α2AR-D4R y su interés potencial como diana para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que aborden el tratamiento del TDAH y la impulsividad.

“En el estudio demostramos que los receptores α2AR pueden formar complejos oligoméricos con el polimorfismo más común del receptor D4R (el D4.4R) y también con el polimorfismo menos común (el D4.7R), que se ha correlacionado con la manifestación de TDAH”, afirma la investigadora Verònica Casadó-Anguera, primera autora del artículo.

El uso de catecolaminas —noradrenalina y dopamina, así como fármacos sintéticos— en el protocolo investigador ha revelado la existencia de diferencias en la afinidad y la señalización según la variante del receptor D4 de dopamina que integra el complejo heteromérico con los adrenorreceptores α2A. Así, en el caso del heterómero α2AR-D4.4R, los dos receptores se pueden activar mediante dopamina y norepinefrina. En cambio, dentro del heterómero α2AR-D4.7R, el receptor D4.7R no puede ser activado por estos ligandos catecolaminérgicos ni por ligandos de D4R exógenos.

El heterómero α2AR-D4R, por tanto, podría considerarse un dispositivo molecular que detecta y responde a pequeñas variaciones en la concentración de catecolaminas endógenas, apuntan los autores.

Una nueva perspectiva para diseñar futuros fármacos

Cerca del 40 porciento de los medicamentos comercializados hoy en día se dirigen al amplio grupo de proteínas de la familia GPCR, que son un objetivo clave de la investigación biomédica y de los programas de desarrollo de nuevos fármacos.

Sin embargo, a pesar de la elevada presencia de estos fármacos en el mercado, el éxito terapéutico de los medicamentos dirigidos a GPCR no es total. “Consideramos que esto se explica porque la mayoría de las estrategias actuales para el desarrollo de medicamentos consideran los GPCR como entidades monoméricas y no tienen en cuenta que los GPCR se puedan asociar en complejos heteroméricos“, afirma Vicent Casadó.

“Así pues, el trabajo describe por primera vez un nuevo heterómero entre receptores GPCR y presenta resultados innovadores de gran interés en neurofarmacología. Esta línea de trabajo podría contribuir a redirigir el foco del diseño de nuevos tratamientos farmacológicos para tratar los trastornos neuropsiquiátricos relacionados con la impulsividad y el TDAH que impliquen dos miembros de esta familia: los receptores α2AR y los D4R”, concluye la experta Estefanía Moreno, miembro del Grupo de Neurofarmacología Molecular de la UB y del IBUB.

 

Artículo de referencia:

Casadó-Anguera, V.; Moreno, E.; Sánchez-Soto, M.; Sheng Cai, N.; Bonaventura, J.; Homar-Ruano, P.; Rubinstein, M.; Cortés, A.; Canela, E. I.; Ferré, S.; Casadó, V. «Heteromerization between α2A adrenoceptors and different polymorphic variants of the dopamine D4 receptor determines pharmacological and functional differences. Implications for impulsive-control disorders». <https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661821003297> . Pharmacological Research, agosto de 2021. Doi: 10.1016/j.phrs.2021.105745.