La PCSK9 es una enzima que interviene en la degradación del LDL en el hepatocito. Tiene menor expresión en riñón e intestino, por lo que su bloqueo reduce la degradación de dichos receptores que, al mantenerse en continua actividad, incrementan la captación y retirada del LDL en plasma. Los pacientes con deficiencia funcional de la PCSK9 tienen una concentración de LDL reducida y menor riesgo cardiovascular a largo plazo, aunque también se ha descrito su incremento funcional como una de las causas de la hipercolesterolemia familiar.

El alirocomab es un anticuerpo monoclonal humano que actúa uniéndose a la proteína PCSK9, es decir, inhibe la proproteina convertasa subtisilina/kesina tipo 9, con lo cual aumentan el número de receptores de LDL en el hepatocito, contribuyendo a la destrucción del colesterol LDL. Este grupo de fármacos demuestran que, además de su alta potencia para disminuir el colesterol aterogénico, disminuyen el riesgo de presentar episodios de enfermedad cardiovascular aterosclerótica en los pacientes con enfermedad tanto estable como reciente, con un alto grado de seguridad.

Indicaciones

Está indicado en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipemia mixta, como tratamiento complementario a dieta. En combinación con una estatina o con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no alcanzan sus objetivos de C-LDL con la dosis máxima de estatina en monoterapia o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes con intolerancia a estatinas o en los que se contraindique el uso de una estatina.

La evaluación de la eficacia de alirocumab se basa en 10 ensayos clínicos enmarcados en el programa ODYSSEY. Todos ellos fueron EC de fase 3, controlados con placebo y/o ezetimiba, con una duración de 6 o 24 meses. Se estudió el efecto hipolipemiante de dos dosis de alirocumab (75 y 150 mg cada dos semanas) asociado a estatinas o en monoterapia, tanto en pacientes con hipercolesterolemia mixta primaria (poligénica y HFHe) como hiperlipidemia mixta primaria y que presentaban un elevado o muy elevado riesgo cardiovascular.

La variable principal de eficacia fue la reducción del C-LDL. El alirocumab redujo los niveles de C-LDL frente a placebo en un 50% con un intervalo 39-62% y frente a ezetimiba en un 30%, con la dosis de 150mg, la reducción de C-LdL fue un 14% mayor que con la dosis de 75 mg, cuando se administraron junto a estatinas. El mayor beneficio se observa en pacientes con c-LdL> 100 mg/d.

Recomendaciones

La Sociedad Española de Aterosclerosis recomienda que los pacientes candidatos a tratamiento con iPCSK9 estén previamente tratados con terapia hipolipemiante optimizada, salvo en los pacientes con intolerancia a las estatinas. La diferencia en la eficacia de reducción adicional del C-LDL sobre el valor basal de una estatina a dosis máxima o en combinación con ezetimiba oscila entre el 50 y el 60%, independientemente del perfil del paciente y del grado de RCV. Solo evolocumab ha publicado datos de eficacia en variables finales (morbimortalidad cardiovascular y mortalidad total), obteniendo unas reducciones absolutas de un 1,5% en las variables compuestas primaria y secundaria después de una media de tratamiento de 26 meses y de un 2% a los 36 meses (corto plazo si se compara con los grandes estudios de reducción de c-LDL a 5 años).

Prevención secundaria

Además, los iPCSK9 deben utilizarse en pacientes en prevención secundaria de muy alto riesgo cardiovascular que no estén objetivos de LDL y en prevención primaria en pacientes con hipercolesterolemia familiar con o sin factores de riesgo cardiovascular que no esté en objetivos de LDL, pero después de optimizar previamente el tratamiento con estatinas de alta potencia (preferiblemente atorvastatina o rosuvastatina) a dosis máxima junto con ezetimiba, o bien en pacientes que sean intolerantes a estatinas.

En España algunas comunidades autónomas han añadido limitaciones a las indicadas por la Agencia española del Medicamento, como son la intolerancia a estatinas y añadir la administración de ezetimiba antes de aprobar individualmente la prescripción del iPCSK9.

Clasificación del riesgo

El consenso de las Guías ESC/ESA de 2019 establece que la intensidad del tratamiento hipolipemiante para reducir el c-LDL debe basarse en que el riesgo es independiente de su causa, prevención primaria o secundaria, diabetes o insuficiencia renal, y que el c-LDL basal va a determinar qué magnitud de reducción en el riesgo puede ser obtenida. Definen al paciente de muy alto riesgo cardiovascular como cualquier persona con enfermedad cardiovascular documentada, los diabéticos tipo 1 de más de 20 años de evolución o con tres o más factores de riesgo, los pacientes con insuficiencia renal avanzada, los pacientes con un SCORE mayor o igual a10% de mortalidad a los 10 años y los pacientes con hipercolesterolemia familiar con otro factor de riesgo mayor quedan incluidos en este grupo.

Por su parte, los pacientes de alto riesgo son los que tienen un solo factor de riesgo muy elevado, hipercolesterolemia familiar, diabetes de más de 10 años de evolución o con otro factor de riesgo, la insuficiencia renal de grado moderado y los SCORES entre el 5% y el 10% de mortalidad cardiovascular a 10 años.

De no alcanzarse los objetivos con las estatinas disponibles en la máxima dosis tolerada por el paciente, se añadiría ezetimiba y si no se alcanza objetivo se añadiría los iPCSK-9. En el caso de individuos con triglicéridos > 200mg/dl, las estatinas son de primera elección, aunque si dichos niveles se hallan persistentemente elevados basándose en el estudio REDUCE-IT las nuevas guías recomiendan la adición de ácidos grasos omega 3, especialmente el ácido eicosapentaenoico (Epa).

Para la elaboración de este artículo se ha contado con la colaboración de los doctores especialistas en Endocrinología Paula Álvarez Castro y Nazareth Rodríguez Novo, del Hospital HULA, de Lugo, y los médicos de Familia Victoria Rodríguez González, del Centro de Salud Burela; Mª José Martínez Fiallega, del Centro de Salud Foz, y Ana Mª García Cedrón, del Centro de Salud Castroverde, en Lugo, y los cardiólogos Luis López Barreiro y Milagros Pedreira Pérez, del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, José Enrique López Paz, de la Unidad de HTA, del mismo centro y el médico de Familia Andrés García Cabana, del Centro de Salud Boqueixón.