Los receptores dopaminérgicos se clasifican en dos subgrupos, los receptores D1-like (D1 y D5) y los receptores D2-like (D2, D3 y D4).

En cuanto a los receptores D2 y D3 comparten un 52% de su secuencia completa de aminoácidos. Sin embargo, a pesar de que estos receptores son estructuralmente homólogos, se diferencian en su capacidad para activar eventos de señalización celular y emplean procesos diferentes de activación de proteína G, que pueden variar dependiendo del tipo celular.

El receptor dopaminérgico D2 se encuentra en alta densidad en el neoestriado, en el tubérculo olfatorio y en el núcleo accumbens. También en densidad significativa en la sustancia negra, en el hipotálamo, hipocampo, amígdala, septum, diversas áreas de la corteza, islas de Calleja y en el área tegmental ventral. A estas localizaciones hay que añadir la hipófisis, donde está involucrado en la inhibición de la liberación de prolactina.

Distribución del D3

El D3 es el receptor dopaminérgico de distribución más limitada en el sistema nervioso. Se localiza, principalmente, en áreas límbicas, pero también en el núcleo accumbens, en el tubérculo olfatorio y en las islas de Calleja. Tiene una afinidad por la dopamina mucho mayor que los receptores D2, como unas 20 veces más.

Por todo esto, los fármacos que bloquean estos receptores podrían llevar un efecto antipsicótico con menores efectos extrapiramidales que los antipsicóticos convencionales o de primera generación. La función de estos receptores puede estar relacionada con la cognición, humor, emociones y recompensa/abuso de sustancias.

Los receptores D3 representan una diana para el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos. Se expresan de forma extensa en áreas límbicas, por lo que los compuestos que se unan selectivamente a dicho receptor podrían actuar como antipsicóticos clínicamente eficaces, sin el riesgo de efectos adversos extrapiramidales que se suelen asociar al bloqueo de receptores dopaminérgicos D2.

Diana terapéutica

Los antipsicóticos atípicos, comparados con los clásicos, presentan una afinidad relativamente baja por los receptores dopaminérgicos D2 y una alta ocupación de los receptores serotoninérgicos 5HT2 de la corteza prefrontal.

Esencialmente, los antipsicóticos actúan en ambos receptores con los efectos clínicos atribuidos a sus acciones sobre los D2. Sin embargo, con cariprazina hay una ventana de selectividad para acciones D3 a bajas dosis donde los receptores son preferiblemente ocupados y esto desarrolla la oportunidad teórica de determinar si las acciones de preferencia D2 tienen un perfil clínico diferentes a las acciones D2 más D3 del resto de antipsicóticos.

De hecho, todos los antipsicóticos se unen a D3 in vitro, pero con menor afinidad que la propia dopamina. Solo cariprazina tiene una afinidad mayor por estos receptores que la propia dopamina por lo que es el único antipsicótico con agonismo parcial D3 in vivo en cerebro humano.

Diferentes dosis

Dicha afinidad sobre D3 estaría involucrada con la cognición, el ánimo, las emociones y el circuito de recompensa. Las dosis altas tendrían más efectos antipsicóticos y antimaníacos por el predominio del antagonismo y las dosis más bajas ganan en propiedades antidepresivas por su acción agonista y su apetencia única por D3.

Este mecanismo de acción permite un control sintomatológico, manteniendo un funcionamiento más fisiológico de las vías de neurotransmisión, lo cual supone un avance en el abordaje de la esquizofrenia.

Los distintos antipsicóticos que hay en el mercado actúan de diferente forma sobre los receptores D2 y D3. Así, risperidona tiene afinidad por el receptor D2, pero mínima por el receptor D3; paliperidona, por el receptor D2, pero mínima por el receptor D3; ziprasidona, por el receptor D2, pero mínima por el receptor D3; lurasidona, por el receptor D4, pero menos por el receptor D2; olanzapina, por el receptor D2, pero mínima por el receptor  D3; quetiapina, por el receptor D2, pero menos por el receptor D3; clozapina más por el D2 y menos por D3; cariprazina, afinidad por el receptor D2, pero mucha más afinidad por el receptor D3 que otros antipsicóticos; aripiprazol, afinidad por el receptor D2 y algo de afinidad por el receptor D3, y amisulpirida, afinidad por el receptor D2 y menor afinidad por el receptor D3.

Para la elaboración de este artículo se ha contado con la colaboración de los doctores Ricardo Gallardo Ponce, Pedro Megía López y Rubén Ochoa Blanco, de Palencia; María González Martínez, Félix Jacobo Antón y Almudena Portilla Fernández, de Gijón; y Jacobo Torrón Vázquez-Noguerol, Alejandro Fernández Pellicer y Miguel Miguélez Silva.