El perfil biológico basal, la elevada expresión de la proteína p16 y la pérdida de una copia del gen RB1 ayudarían a identificar la resistencia a los inhibidores de ciclinas, actualmente aprobados para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos. Así se desprende de un trabajo liderado por Violeta Serra, jefa del Grupo de Terapias Experimentales del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).

La identificación de nuevos biomarcadores de resistencia a los inhibidores de ciclinas en cáncer de mama resulta clave. No obstante, los tratamientos combinados de inhibidores de las ciclinas CDK4/6 y terapia endocrina se han impuesto como terapia de primera línea en tumores avanzados de mama receptores hormonales positivos (ER+). Sin embargo, entre el 15 y el 30 por ciento de estos tumores progresan rápidamente a esta combinación.

“Es importante identificar este grupo de pacientes que probablemente no se beneficiará de los inhibidores de CDK4/6 para ofrecerle tratamientos alternativos más efectivos. Carecemos de biomarcadores que nos ayuden a identificar a estas pacientes. Este trabajo ofrece esta posibilidad a través del análisis de sus tumores antes de iniciar el tratamiento”. Así lo comenta Marta Palafox, primera autora del trabajo.

Inhibidores de ciclinas en cáncer de mama

Para llegar a esta conclusión, los investigadores del VHIO generaron y analizaron un panel de 37 modelos de tumores derivados de pacientes. En concreto, utilizando enfoques genéticos, transcriptómicos y proteómicos.

Con los datos obtenidos se pudo observar que la sobreexpresión de la proteína p16 está asociada con una actividad antitumoral reducida de los inhibidores de CDK4/6. Tanto en xenoinjertos derivados de pacientes como en pacientes de cáncer de mama ER+. Otro biomarcador que ha sido identificado es la pérdida de una copia del gen RB1. En concreto, que esta pérdida ayuda a identificar a las pacientes que desarrollarán una resistencia adquirida y que también predice un mal pronóstico.

El trabajo de Violeta Serra también explora si la combinación de un inhibidor de PI3K con un inhibidor de CDK4/6 tiene potencial terapéutico en el cáncer de mama ER+. “Los datos que hemos obtenido demuestran que esta combinación tiene actividad antitumoral independientemente de la mutación en los genes PIK3CA, ESR1 o RB1, en ensayos preclínicos de desescalada de fármacos u omitiendo la terapia endocrina”, añade Marta Palafox. “Esto puede ser una estrategia de tratamiento de primera línea adecuada para los pacientes que albergan la pérdida de una copia de RB1”.