Científicos de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) en Chapel Hill y la Universidad de Emory han conseguido revertir la latencia del VIH, un importante paso científico hacia su curación, mediante un nuevo enfoque que permite exponer al VIH latente al ataque en 2 modelos experimentales diferentes con poca o ninguna toxicidad, según publican en la revista ‘Nature‘.

Cuando se detiene la terapia antirretroviral, las cargas virales aumentan en la sangre. Esta es la razón por la cual las personas con VIH deben medicarse continuamente y este depósito latente se considera el mayor obstáculo para la curación.

El trabajo se llevó a cabo, en colaboración con Qura Therapeutics, en la Facultad de Medicina de la UNC en modelos de ratón suprimidos por TAR con células inmunes humanas en pleno funcionamiento, el tipo típicamente infectado con VIH en humanos.

Esta investigación se extendió luego en un estudio longitudinal de múltiples dosis a la Universidad de Emory en macacus rhesus suprimidos por TAR infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Simian (SIV). Qura Therapeutics realizó las investigaciones científicas básicas que aceleraron el trabajo en modelos animales.

“Anteriormente, nadie había probado con éxito una molécula de inversión de latencia en humanos o en un modelo animal con células humanas que demostrara la inducción sistémica del VIH en sangre periférica, en células T CD4 + en reposo de múltiples tejidos, y luego replicaran este éxito en una especie completamente diferente infectada con un virus diferente”, explica el coautor principal J. Victor García, director del Centro Internacional para el Avance de la Ciencia Traslacional, profesor de Medicina y Microbiología e Inmunología en la Facultad de Medicina de la UNC.

Ann Chahroudi, profesora asociada de pediatría en Emory y directora del Centro de Infecciones y Vacunas Infantiles de Emory and Children’s Healthcare y autora de estudio, explica que el compuesto llamado AZD5582 usado para activar las células T CD4 + “fue notable en su capacidad para reactivar el SIV latente de las células T CD4 + en reposo, y para inducir la producción continua de virus en la sangre cuando los monos todavía recibían terapia antirretroviral diaria”.

Durante varios años, los científicos han estado probando varios agentes para inducir el VIH fuera del estado de latencia para que sea visible para el sistema inmune, permitiendo una respuesta inmune antiviral para matar las células infectadas por virus.

Algunos agentes se centraron en activar la vía canonica NF-kB en las células T CD4 + para revertir en las células infectadas la latencia. Pero desencadenar esa vía implicaba muchos cientos de genes, lo que hacía que un enfoque tan agresivo fuera demasiado tóxico.

Los científicos centraron su atención en la vía no canónica NF-kB en las células T CD4 +.

El coautor principal Richard Dunham, investigador principal de Qura Therapeutics, dirigió estudios con las células de los pacientes necesarios para demostrar que AZD5582 podría servir como un agente eficaz de reversión de latencia.

“Ahora, por primera vez, tenemos una herramienta simple y manejable para probar la hipótesis de que la activación del VIH latente puede exponer el reservorio viral al tratamiento”, expresa Dunham, director de Curación del VIH en ViiV Healthcare.

Los científicos de la UNC dirigidos por García, del Centro de Investigación de SIDA de la universidad, probaron AZD5582 ‘in vivo’ utilizando modelos experimentales con supresión con terapia antirretroviral que contienen células T CD4 + humanas en tejidos de todo el organismo.

García y su equipo documentaron aumentos en el ARN viral expresado en la sangre y en casi todos los tejidos, incluidos los ganglios linfáticos, el timo, la médula ósea, el hígado, los pulmones y el cerebro. En algunos casos, el aumento del ARN viral fue más de 20 veces.

En Emory, Chahroudi y su equipo probaron el AZD5582 en macacos infectados por el SIV y encontraron resultados similares, esta vez con múltiples dosis semanales. Observaron un aumento en la expresión de ARN en los ganglios linfáticos y en la sangre de los primates, marcando la primera vez que un agente de reversión de latencia logró esta hazaña con poca toxicidad en ambos modelos animales utilizados para estudiar el VIH.

En un segundo artículo en el mismo número de ‘Nature‘, los investigadores de Emory dirigidos por Guido Silvestri, y Chahroudi en colaboración con los investigadores de la UNC, lograron la reversión de la latencia de una manera diferente: inyectaron un anticuerpo en primates no humanos con infección por SIV suprimida mediante TAR para agotar las células T CD8 +, importantes para controlar la infección.

Luego, administraron una versión alterada de la citocina IL-15 para mostrar que esta combinación empujó al ARN viral a aparecer en la sangre y el tejido donde previamente no se había visto. García y su equipo de la UNC confirmaron estos resultados para el VIH en el mismo tipo de modelo de ratón en el que se probó el AZD5582.
Si bien aún no está claro si la estrategia de reducir las células CD8 podría traducirse en humanos, este resultado abre nuevas formas de comprender cómo se controla el VIH y cómo se puede manipular su expresión.