Gracias a ocho largos años de investigación, un equipo internacional dirigido por neurocientíficos de la Universidad de Montreal, en Canadá, ha descubierto un mecanismo molecular básico que ayuda a comprender mejor cómo funciona la enfermedad de Lou Gehrig o esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Y esa ciencia básica algún día podría conducir a una nueva terapia para la enfermedad debilitante, que paraliza a las personas al eliminar la capacidad del cerebro para comunicarse con sus músculos, lo que finalmente lleva a la parálisis y la muerte prematura.

"Es una historia de investigación fundamental sobre qué sucede normalmente en las células del cuerpo y qué cambios en el contexto de la ELA", afirma Jade-Emmanuelle Deshaies, investigador asociado en Neurociencias en el Centro de Investigación Hospitalaria de UdeM (CRCHUM) y autor principal del estudio conjunto de Canadá-Israel, que se publica en la revista ‘Brain’.

"Si bien estudios como este no dan lugar inmediatamente a nuevos tratamientos para las personas que viven con ELA, sí profundizan en nuestra comprensión de la enfermedad. La ELA es muy complicada, muchas funciones celulares se regulan mal. Este tipo de trabajo proporciona información importante para futuros objetivos farmacológicos y el desarrollo de biomarcadores para detectar la enfermedad más rápidamente y seguir su evolución", añade.

La investigación comenzó hace ocho años cuando Deshaies y su supervisora, la profesora asociada de neurociencias Christine Vande Velde, comenzaron a investigar qué sucede a varias moléculas cuando se elimina del núcleo TDP-43, una proteína que se une a los "mensajeros" en la célula conocida colectivamente como ARN y que es central para la patología ELA.

"Nuestro enfoque específico fue en otros tipos de proteínas de unión al ARN que podrían ser jugadores interesantes en la enfermedad –recuerda Deshaies–. Uno de estas, hnRNP A1, llamó nuestra atención, en particular porque había una segunda forma que rara vez se menciona en la literatura".

En biología molecular, los genes codifican ARN y el ARN luego se traduce en proteínas, los caballos de batalla de las células. Hay muchas versiones diferentes de ARN, cada una codificando muchas versiones diferentes de una proteína. TDP-43, por su parte, se une al ARN y puede cambiar la forma en que se empalma –en una secuencia de ABCD, por ejemplo, o de ABCEFG– un proceso llamado splicing alternativo. Otra proteína de unión a ARN es hnRNP A1, y se empalma en dos variantes, ambas reguladas por TDP-43.

Amplio espectro de mala regulación del metabolismo del ARN

¿Por qué es esto importante para entender la ELA? Debido a que se sabe que TDP-43 es un componente principal de sustancias no vivas en la célula llamadas inclusiones citoplásmicas, que se observan en el 97 por ciento de los casos de ELA. "Los datos que tenemos muestran que cuando TDP-43 no está en absoluto, o simplemente está ausente del núcleo, puede cambiar el patrón de empalme de hnRNP A1", afirma Vande Velde.

Y añade: "El panorama general es que hay un espectro mucho más amplio de mala regulación del metabolismo del ARN de lo que se pensaba anteriormente. Y con eso, conseguimos una mayor comprensión de qué está yendo mal, y dado este nuevo conocimiento, podemos desarrollar una terapia que se dirija a este mecanismo".

Un desarrollo paralelo es la investigación de otra enfermedad de la neurona motora, la atrofia muscular espinal (SMA, por sus siglas en inglés). Los científicos saben que hnRNP A1 juega un papel en su progreso, controlando el empalme de un gen importante llamado SMN, neurona motora de supervivencia. Vande Velde y su equipo aún no saben si la nueva variante de empalme que descubrieron cambia los niveles o las funciones de SMN, pero apuntan a una nueva terapia farmacológica anunciada el año pasado para SMA que se dirige al empalme de SMN por hnRNP A1.

El fármaco se denomina nusinersen. Cuando se lo das a los recién nacidos lo suficientemente temprano, puedes arreglar su atrofia muscular espinal. Los niños que no podían darse la vuelta o caminar ahora pueden hacerlo. Los bebés que normalmente morirían dentro de los primeros 2 o 3 años de vida pueden alcanzar los hitos del desarrollo. Se está informando como una verdadera cura para las formas más graves de la enfermedad".

Desarrollado por científicos de ‘Cold Spring Harbor Laboratory’, en Estados Unidos, e Ionis Pharmaceuticals, nusinersen es un tratamiento terapéutico que surgió de la comprensión de un mecanismo molecular que implica un corte y empalme alternativo.