Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Chicago (Estados Unidos) han demostrado que en un modelo experimental con tolerancia total al trasplante, las células T inmunitarias que normalmente atacarían el órgano trasplantado son más susceptibles de ser suprimidas por las células T reguladoras porque regulan a la baja la expresión de un factor de transcripción clave.

La investigación, publicada en la revista ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’, explica un nuevo mecanismo de por qué algunos animales rechazan los trasplantes mientras que otros logran una aceptación total, lo que podría proporcionar un objetivo potencial para mejorar la supervivencia de los trasplantes en los seres humanos.

Los pacientes que reciben trasplantes de órganos deben tomar potentes medicamentos para evitar que el sistema inmunitario rechace el órgano. Pero estos fármacos pueden provocar una serie de efectos secundarios graves y aumentar el riesgo de infecciones por virus y bacterias, por lo que los investigadores siguen buscando formas de permitir que el sistema inmunitario acepte un nuevo órgano manteniendo sus funciones normales.

Los ratones utilizados en estos experimentos recibieron un tratamiento a corto plazo denominado bloqueo de la coestimulación que les permitió aceptar un trasplante de corazón de forma permanente, sin tener que continuar con los fármacos inmunosupresores. La doctora María Luisa-Alegre, catedrática de Medicina de la UChicago, y Anita Chong, catedrática de Cirugía de la UChicago, coautoras del nuevo estudio, querían profundizar en lo que ocurría en estos ratones para que toleraran tan bien el nuevo órgano.

"Si podemos lograr la tolerancia al trasplante en los ratones, queremos entender cuándo esto tiene éxito, cómo se altera el sistema inmunitario –explica Alegre–. Y si lo entendemos, quizá podamos diseñar nuevas terapias para poder lograr la tolerancia al trasplante también en humanos".

Importancia de las células T

Las células T ayudan al sistema inmunitario a combatir las infecciones y otros invasores extraños. Las hay de muchos tipos, como las células T CD4+, que coordinan la respuesta inmunitaria estimulando otras células inmunitarias, como los macrófagos, las células B y otros tipos de células T. Entre las células T CD4+, hay dos subconjuntos más; las células T convencionales ayudan a otras células inmunitarias, mientras que las células T reguladoras (comúnmente conocidas como Tregs) apagan las células T convencionales al final de una respuesta inmunitaria.

Normalmente, estas células trabajan de forma coordinada para, en primer lugar, aumentar la respuesta a un virus o a una bacteria patógena y, a continuación, apagarlas sin problemas una vez que la infección desaparece. Pero estas células también reconocen un órgano trasplantado como un invasor extraño y responden del mismo modo. Por ello, los científicos intentan averiguar cómo evitar esta respuesta a un trasplante sin tener que suprimir todo el sistema inmunitario de forma indefinida.

Hace unos años, Alegre y su equipo tomaron células T convencionales específicas para trasplantes de los ratones que aceptaron trasplantes de corazón y secuenciaron su ARN. Esto les permitiría ver qué genes estaban activos y se expresaban, y quizás proporcionar una pista de cómo los ratones eran capaces de tolerar el nuevo órgano.

Factor de transcripción Satb1

Finalmente, se centraron en un gen que se sabía que desempeñaba un papel en la respuesta inmunitaria a los tumores cancerosos, un factor de transcripción llamado Satb1. En la respuesta al cáncer, y durante el rechazo de un órgano trasplantado, este gen está regulado al alza, o se expresa más, pero en los ratones tolerantes al trasplante estaba regulado a la baja, es decir, se expresaba menos.

"Eso tenía sentido, porque lo que queremos conseguir en el trasplante frente al cáncer es una imagen especular –subraya Alegre–. Los investigadores del cáncer tratan de acelerar el sistema inmunitario para rechazar los cánceres, pero nosotros queremos bajar el sistema inmunitario para que los trasplantes no sean rechazados".

Primero pensaron que el Satb1 regulado a la baja perjudicaría la función de las células T convencionales, lo que explicaría por qué esos ratones aceptaban los trasplantes, pero resultó no ser tan sencillo. Probaron otro conjunto de ratones a los que se les había eliminado Satb1 en las células T convencionales, haciéndolas no funcionales, esperando que esto permitiera a esos ratones aceptar los trasplantes. Pero también rechazaron los nuevos órganos, al igual que los ratones con Satb1 intacto.

Sin embargo, cuando los investigadores añadieron un pequeño número de Tregs, los ratones aceptaron el órgano. Esto sugiere que, aunque las células T convencionales funcionaban bien de cualquier manera, la falta de Satb1 las hacía más susceptibles de ser desactivadas por las Tregs.

Alegre precisa que este hallazgo aún está muy lejos de poder traducirse en nuevos tratamientos para los seres humanos, pero les da una idea de cómo es exactamente la tolerancia al trasplante a nivel de las células inmunitarias. Tal vez algún día esto pueda incorporarse a un nuevo régimen de inmunosupresión más preciso.

"Revela dos cosas –explica–: Una que no se conocía, y es que un factor de transcripción sintoniza hacia arriba y hacia abajo la susceptibilidad de las células T convencionales a la supresión por parte de las Tregs. Y dos, revela otro componente de la tolerancia al trasplante que quizá podamos explotar para tratar de hacer más robusta la tolerancia al trasplante".