Una investigación de un equipo dirigido por la Facultad de Medicina Keck de la Universidad de California (USC), en Estados Unidos, ha demostrado que las proteínas del reloj circadiano, que ayudan a coordinar los cambios en las funciones del organismo a lo largo del día, pueden desempeñar un papel clave en el crecimiento y la proliferación del glioblastoma tras los tratamientos estándar actuales.

Este descubrimiento ha dado lugar a un posible avance con la identificación de un fármaco de molécula pequeña, conocido como SHP656, que puede dirigirse a las proteínas del reloj y puede resultar eficaz para tratar la enfermedad, según publican en la revista ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’.

El glioblastoma, el tumor cerebral más frecuente en los adultos, es una enfermedad agresiva: los pacientes sobreviven una media de sólo 15 meses una vez diagnosticados. A pesar de más de dos décadas de investigación sobre las causas y los tratamientos del glioblastoma, ese pronóstico apenas ha mejorado.

"Se trata de una potente molécula que nos entusiasma por su potencial para combatir el glioblastoma", afirma el doctor Steve Kay, catedrático de neurología, ingeniería biomédica y ciencias biológicas de la Facultad de Medicina Keck de la USC y director del Centro Michelson de Biociencia Convergente de la USC.

Kay reunió una colaboración que une a académicos expertos en glioblastoma, biología del reloj circadiano y química biológica con Synchronicity Pharma, una empresa de biotecnología de la que es cofundador.

"Ahora estamos empezando a avanzar por el camino del desarrollo de fármacos clínicos, convirtiendo esto en una historia científica en una historia traslacional", señala Kay, el autor principal del estudio, que también codirige el Centro Norris Brown de la USC para el Desarrollo de Medicamentos contra el Cáncer.

Recidiva del glioblastoma

Los primeros síntomas del glioblastoma pueden incluir desde visión borrosa, dolores de cabeza y náuseas hasta convulsiones y cambios de personalidad. Los pacientes suelen someterse a un escáner cerebral, que identifica el tumor, y luego reciben una combinación de cirugía, radiación y tratamiento de quimioterapia. Aunque la mayoría de los tumores se reducen sustancialmente tras el tratamiento inicial, pocos pacientes experimentan una remisión sostenida.

"En la gran mayoría de los pacientes, el cáncer vuelve. Y cuando vuelve, es resistente a la quimioterapia y a la radiación", afirma Kay.

Los investigadores creen que el cáncer reaparece porque tras la cirugía, la quimioterapia y la radiación queda un pequeño número de células madre cancerosas. Estas células madre pueden multiplicarse y propagarse muy rápidamente, y las investigaciones del equipo de Kay ayudan a explicar por qué.

El doctor Kay y el doctor Jeremy N. Rich, de la Universidad de Pittsburgh, descubrieron que las células madre cancerosas secuestran la maquinaria del reloj circadiano del cuerpo, lo que les permite propagarse más rápidamente y resistir los efectos de la quimioterapia y la radioterapia.

Con estos conocimientos, Kay y sus colaboradores crearon y probaron miles de moléculas capaces de unirse a las proteínas del reloj circadiano que se encuentran dentro de las células madre cancerosas y neutralizarlas.

Utilizaron varias técnicas avanzadas, incluida la inteligencia artificial (IA), para determinar qué molécula era la más adecuada para combatir el glioblastoma. Los algoritmos de IA del equipo modelaron el modo en que cada nueva molécula se uniría a las proteínas del reloj, buscando el encaje perfecto. Y así, identificaron una molécula especialmente prometedora: SHP656.

El siguiente paso fue probar la eficacia de SHP656 contra células cancerosas reales. Utilizando células madre de glioblastoma obtenidas de pacientes, los investigadores demostraron que la SHP656 reducía el crecimiento de las células madre cancerosas, pero no dañaba las células madre normales del organismo.

"Vemos que la molécula actúa de forma diferente en las células cerebrales sanas y en las tumorales –explica Kay–. Esto supuso un verdadero salto adelante en nuestra comprensión de cómo podemos desarrollar fármacos dirigidos a las proteínas del reloj".

Synchronicity Pharma ha iniciado ahora los ensayos clínicos de fase 1 para esta clase de nuevas moléculas. Hasta ahora, la molécula parece ser segura en voluntarios sanos. Esperan comenzar los ensayos de fase 2 en pacientes con glioblastoma en un plazo de dos a tres años.

Además de su potencial para tratar el glioblastoma, la SHP656 y otras moléculas dirigidas a las proteínas del reloj son prometedoras para tratar otros tipos de cáncer. Kay y sus colegas también están estudiando su utilidad en el cáncer colorrectal, el cáncer de hígado y la leucemia mieloide aguda.