Una mutación en una pequeña proteína recién descubierta está relacionada con un aumento significativo del riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer, ampliando las dianas genéticas conocidas de la enfermedad y presentando una nueva vía potencial de tratamiento, según un nuevo estudio de la Universidad del Sur de California (USC), en Estados Unidos, publicado en la revista ‘Molecular Psychiatry’.

La proteína, denominada SHMOOSE, es una diminuta "microproteína" codificada por un gen recién descubierto dentro de las mitocondrias productoras de energía de la célula. Una mutación en este gen inactiva parcialmente la microproteína SHMOOSE y se asocia a un riesgo entre un 20 y un 50% mayor de padecer la enfermedad de Alzheimer en cuatro cohortes diferentes. Según los investigadores, casi una cuarta parte de las personas de ascendencia europea tienen la versión mutada de la proteína.

Los investigadores afirman que tanto el riesgo sustancial como la alta prevalencia de esta mutación no identificada anteriormente la diferencian de otras proteínas implicadas en la enfermedad de Alzheimer.

Aparte de la APOE4 -el factor de riesgo genético más potente conocido para la enfermedad-, sólo se ha identificado un número limitado de otras mutaciones genéticas y éstas sólo aumentan ligeramente el riesgo en menos de un 10%. Además, como la microproteína tiene aproximadamente el tamaño del péptido de la insulina, puede administrarse fácilmente, lo que aumenta su potencial terapéutico.

"Este descubrimiento abre nuevas y emocionantes vías para desarrollar terapias basadas en la medicina de precisión para la enfermedad de Alzheimer, centrándose en la SHMOOSE como área objetivo –destaca Pinchas Cohen, profesor de gerontología, medicina y ciencias biológicas y autor principal del estudio–. La administración de análogos de la SHMOOSE en individuos portadores de la mutación y que producen la proteína mutante puede resultar beneficiosa en las enfermedades neurodegenerativas y otras del envejecimiento".

Brendan Miller, graduado de doctorado en neurociencia y primer autor del estudio, utilizó técnicas de big data para identificar variaciones genéticas en el ADN mitocondrial asociadas con el riesgo de enfermedad.

Mutación genética que aumenta el riesgo de Alzheimer

Después de que los análisis revelaran que una mutación genética aumentaba el riesgo de enfermedad de Alzheimer, la atrofia cerebral y el metabolismo energético, Miller y sus colegas descubrieron que el gen mutado codificaba la microproteína SHMOOSE y comenzaron a estudiar sus formas mutadas y por defecto. Los investigadores afirmaron que la SHMOOSE es la primera microproteína codificada por el ADN mitocondrial que se ha detectado mediante anticuerpos y espectrometría de masas.

La microproteína parece modificar la señalización energética y el metabolismo en el sistema nervioso central. Se encontró en las mitocondrias de las neuronas y sus niveles en el líquido cefalorraquídeo se correlacionaron con los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer.

Diversos experimentos con cultivos celulares y animales demostraron que la SHMOOSE altera el metabolismo energético en el cerebro, en parte por habitar una parte crucial de las mitocondrias, la membrana mitocondrial interna.

Según Miller, estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia del campo relativamente nuevo de las microproteínas. Durante décadas, los científicos han estudiado la biología principalmente teniendo en cuenta un conjunto de 20.000 grandes genes codificadores de proteínas. Sin embargo, la nueva tecnología ha puesto de relieve cientos de miles de genes potenciales que codifican microproteínas más pequeñas.

"El campo de las microproteínas es todavía muy nuevo –apunta Miller–. Todavía no sabemos cuántos genes de microproteínas son incluso funcionales, y el coste de estudiar una microproteína potencial una por una de una lista de miles es simplemente demasiado caro e ineficiente. El enfoque que mis colegas y yo utilizamos para detectar la SHMOOSE muestra el poder de integrar grandes datos genéticos con técnicas moleculares y bioquímicas para descubrir microproteínas funcionales", añade.

Los investigadores de la USC Leonard Davis son líderes en el estudio de las microproteínas, especialmente las codificadas en el genoma mitocondrial. En 2003, Cohen y sus colegas fueron uno de los tres equipos de investigación que descubrieron de forma independiente la proteína humanina, que parece tener efectos protectores para la salud en la enfermedad de Alzheimer, la aterosclerosis y la diabetes.

En los últimos años, el Laboratorio Cohen ha descubierto otras microproteínas mitocondriales, como los pequeños péptidos similares a la humanina o SHLP, y una microproteína llamada MOTS-c, un péptido mimético del ejercicio que ha entrado en los ensayos clínicos contra la obesidad y el hígado graso.