Los glóbulos rojos no solo transportan oxígeno de nuestros pulmones a nuestros órganos, también ayudan al cuerpo a combatir infecciones al capturar patógenos en la sangre y presentarlos a las células inmunes en el bazo. Los investigadores han aprovechado esta capacidad innata para crear una tecnología que utiliza glóbulos rojos para iniciar una fuerte respuesta inmune contra un antígeno sin la necesidad de un adyuvante extraño, preparando el escenario para vacunas más seguras y efectivas.

El equipo de investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológica de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson (SEAS) ha conseguido con este enfoque ralentizar con éxito el crecimiento de tumores cancerosos en ratones, y también podría usarse como un adyuvante biocompatible para una variedad de vacunas. Esta tecnología, llamada orientación inmunológica impulsada por los eritrocitos (EDIT, por sus siglas en inglés), se publica en la revista ‘PNAS’.

El bazo es uno de los mejores órganos del cuerpo para apuntar cuando se genera una respuesta inmune, porque es uno de los pocos donde los glóbulos rojos y blancos interactúan naturalmente”, explica el autor principal Samir Mitragotri, miembro de la Facultad de Wyss Core y profesor de Bioingeniería y de Ingeniería Biológicamente Inspirada en SEAS.

“La capacidad innata de los glóbulos rojos para transferir patógenos unidos a las células inmunes se ha descubierto recientemente, y este estudio abre la puerta a una emocionante variedad de desarrollos futuros en el campo del uso de células humanas para el tratamiento y prevención de enfermedades”, añade.

Utilizar glóbulos rojos para administrar medicamentos

El uso de glóbulos rojos como vehículos de entrega de medicamentos no es una idea nueva, pero la gran mayoría de las tecnologías existentes se dirigen a los pulmones, porque su densa red de capilares hace que las cargas se desprendan de los glóbulos rojos a medida que se aprietan a través de los pequeños vasos.

El equipo de investigación de Mitragotri primero necesitó descubrir cómo hacer que los antígenos se adhieran a los glóbulos rojos con la fuerza suficiente para resistir el corte y alcanzar el bazo.

Cubrieron nanopartículas de poliestireno con ovoalbúmina, una proteína antigénica que se sabe que causa una respuesta inmune leve, luego las incubaron con glóbulos rojos de ratón.

La proporción de 300 nanopartículas por célula sanguínea resultó en la mayor cantidad de nanopartículas unidas a las células, la retención de aproximadamente el 80% de las nanopartículas cuando las células se expusieron al estrés por corte que se encuentra en los capilares pulmonares, y la expresión moderada de una molécula lipídica llamada fosfatidil serina (PS) en las membranas de las células.

“Un alto nivel de PS en los glóbulos rojos es esencialmente una señal de ‘comerme’ que hace que el bazo los digiera cuando están estresados o dañados, lo que queríamos evitar. Esperábamos que una menor cantidad de PS en su lugar transmite señales temporales de ‘mírame’ a los APC del bazo, que luego tomarían las nanopartículas recubiertas de antígeno de los glóbulos rojos sin que las células se destruyan”, explica Anvay Ukidve, estudiante graduada en el laboratorio Mitragotri y coautora del estudio.

Para probar esa hipótesis, el equipo inyectó glóbulos rojos recubiertos con sus nanopartículas en ratones, luego rastreó dónde se acumularon en sus cuerpos. Veinte minutos después de la inyección, más del 99% de las nanopartículas se habían eliminado de la sangre de los animales, y había más nanopartículas en sus bazos que en sus pulmones.

La mayor acumulación de nanopartículas en el bazo persistió durante hasta 24 horas y la cantidad de glóbulos rojos EDIT en la circulación permaneció sin cambios, lo que demuestra que los glóbulos rojos habían entregado con éxito sus cargas al bazo sin ser destruidos.

Después de confirmar que sus nanopartículas fueron entregadas con éxito al bazo in vivo, los investigadores luego evaluaron si los antígenos en las superficies de las nanopartículas inducían una respuesta inmune. Los ratones fueron inyectados con EDIT una vez por semana durante tres semanas, y luego se analizaron sus células del bazo.

Los ratones tratados mostraron 8 veces y 2,2 veces más células T que mostraban el antígeno de ovoalbúmina administrado que los ratones que recibieron nanopartículas “libres” o que no recibieron tratamiento, respectivamente. Los ratones tratados con EDIT también produjeron más anticuerpos contra la ovoalbúmina en la sangre que cualquiera de los otros grupos de ratones.

Para ver si estas respuestas inmunitarias inducidas por EDIT podrían prevenir o tratar la enfermedad, el equipo repitió su inyección profiláctica de tres semanas de EDIT en ratones, luego las inoculó con células de linfoma que expresaban ovoalbúmina en sus superficies.

Los ratones que recibieron EDIT tuvieron un crecimiento tumoral aproximadamente tres veces más lento en comparación con el grupo control y el grupo que recibió nanopartículas libres, y tuvieron un menor número de células cancerosas viables. Este resultado aumentó significativamente la ventana de tiempo durante la cual el tumor podría tratarse antes de que los ratones sucumbieran a la enfermedad.

“EDIT es esencialmente una plataforma de vacuna libre de adyuvantes. Parte de la razón por la cual el desarrollo de vacunas hoy toma tanto tiempo es que los adyuvantes extranjeros administrados junto con un antígeno tienen que pasar por un ensayo de seguridad clínica completo para cada vacuna nueva”, explica Zongmin Zhao, becario postdoctoral en el laboratorio Mitragotri y coautor del artículo.

“Los glóbulos rojos se transfunden de forma segura a los pacientes durante siglos, y su capacidad para mejorar las respuestas inmunitarias podría convertirlos en una alternativa segura a los adyuvantes extraños, aumentando la eficacia de las vacunas y la velocidad de creación de vacunas”, añade.

El equipo continúa trabajando para comprender exactamente cómo las APC del bazo generan una respuesta inmune que es específica para el antígeno presentado por EDIT, y planea probarla con otros antígenos más allá de la ovoalbúmina. Esperan utilizar esta información adicional para impulsar su búsqueda de los entornos clínicos óptimos para la tecnología.

“El cuerpo humano es un tesoro de elegantes soluciones para los problemas de salud, y aunque la medicina ha avanzado mucho en la comprensión de esos mecanismos, todavía estamos en las primeras etapas de poder aprovecharlos para mejorar la duración y la calidad de la vida humana. Esta investigación es un emocionante paso adelante hacia ese objetivo, y podría cambiar drásticamente la forma en que se modulan las respuestas inmunológicas en los pacientes”, añade el director fundador del Instituto Wyss, el doctor Donald Ingber, profesor de Biología Vascular en la Escuela de Medicina de Harvard y en el Hospital Infantil de Boston, y profesor de Bioingeniería en SEAS.