Desde el comienzo de la pandemia conocemos que, en España, varios laboratorios de investigación están trabajando en el desarrollo de vacunas contra la COVID-19. El proceso de vacunación comenzó a primeros de año con las vacunas basadas en adenovirus y en ARN mensajero, pero no serán las únicas. ¿Cómo son las vacunas made in Spain? ¿Son diferentes? ¿Son mejores? Los tres laboratorios dirigidos por investigadores del CSIC nos responden: tendremos vacunas españolas eficaces que contribuirán a mejorar el escenario actual de vacunas existentes.

Vicente Larraga, en el CIB Margarita Salas; Mariano Esteban y Luis Enjuanes, en el CNB, son investigadores ad honorem (cumplieron la edad de jubilación hace unos años) que lideran tres laboratorios dedicados a prototipos de vacunas contra el SARS-CoV-2. Junto a Enjuanes, Isabel Sola codirige el laboratorio de coronavirus. Los cuatro expertos contestan a nuestras preguntas sobre las vacunas en las que están trabajando.

¿Cómo funcionan vuestras vacunas y en qué difieren de las que están ahora en el mercado? 

La vacuna desarrollada por Vicente Larraga está basada en ADN recombinante. Según nos cuenta, su equipo tiene gran experiencia en este tipo de vacunas y han desarrollado ya una vacuna frente a la leishmaniasis canina que se encuentra en fase IV, la fase postvigilancia. Las vacunas genéticas de ADN utilizan dicha molécula como vehículo conductor del gen de la proteína S y de otras proteínas del virus SARS-CoV-2. Cuando la molécula de ADN se introduce en el organismo, este ADN se expresa para producir las proteínas del virus y nuestro organismo reconoce a estas proteínas como extrañas, generando la correspondiente inmunidad. “La molécula de ADN es más estable (a temperatura ambiente hasta un mes), y no requiere ultracongelación como las de ARN, facilitando tanto el transporte como la conservación de la vacuna. Además, la molécula de ADN es más “limpia”, no provoca efectos secundarios tales como fiebre o alteraciones de ningún tipo y será más barata. Es lo que hemos comprobado con la vacuna contra la leishmaniasis que ya se administra a los perros. Luis Enjuanes nos comenta que la vacuna diseñada por el equipo de coronavirus del CNB-CSIC está basada en un “replicón ARN” derivado del genoma del SARS-CoV-2. “Hemos cogido el genoma del virus y eliminado los genes de virulencia y propagación, es atenuado y además no se propaga de célula a célula. Pero mantiene la capacidad de auto amplificarse de 1.000 a 5.000 veces y con una dosis mínima se consigue un gran efecto en el sistema inmune, por eso es más efectiva y más económica”. Además de la proteína S del virus, incluye otras que son muy importantes para generar inmunidad celular y conseguir una inmunidad completa. Debido a su experiencia en MERS, están trabajando en la administración nasal que induce inmunidad también en mucosas y permite alcanzar inmunidad esterilizante, protegiendo de la enfermedad y, además, evitando la multiplicación del virus. De esta manera, se elimina la transmisión del virus y sería determinante para librarnos de esta pandemia. Mariano Esteban y su equipo trabajan con una variante de un virus altamente atenuado que no replica y actúa como vehículo transportador de la proteína S del coronavirus. “Es capaz de penetrar en nuestras células produciendo mucho ARN”. Además, nos describe que los componentes del virus transportador actúan de coadyuvante, atrayendo a los linfocitos del sistema inmune (células B, T, linfocitos T CD4 (TH1), CD8) de tal manera que produce células de memoria de modo más potente que las vacunas de ARN y adenovirus. Incide en que esta vacuna es más compleja que las de ARN y el mecanismo es distinto y más rápido que las basadas en adenovirus porque no necesita dirigirse al núcleo de las células, y desde que el virus entra en contacto con la célula activa la respuesta inmune. Esta podría ser una buena alternativa, en vista de la reciente hipótesis que postula que las vacunas de adenovirus podrían estar produciendo trombos precisamente por dirigirse al núcleo de la célula. Con respecto a las nuevas variantes que están apareciendo, las tres vacunas protegen porque, en el caso de la vacuna de ADN, utilizan varias proteínas del virus además de la proteína S de la espícula. Estas proteínas son más estables y mutan menos. Isabel Sola responde que aprovechando que el proyecto está en curso, el replicón se ha actualizado para que proteja frente a todas las variantes conocidas hasta ahora.

En este momento, ¿en qué paso del desarrollo de la vacuna estáis?

El desarrollo de estas vacunas españolas se encuentra en diferentes etapas. Larraga nos explica los estudios que están realizando en este momento. Por un lado, están viendo cual es la formulación adecuada para que la molécula de ADN entre en la célula. Los ensayos en ratones humanizados utilizan la técnica llamada electroporación, consistente en una pequeña corriente eléctrica para ayudar a que la vacuna entre en la célula. Han sido muy satisfactorios, demostrando una la eficacia del cien por cien. Esta técnica se utiliza como control positivo, ya que no se puede utilizar con los humanos, y, por lo tanto, hay que buscar otras vías que faciliten la entrada de la vacuna en las células. “Ahora estamos probando otras técnicas para facilitar la entrada de la vacuna en las células y obtener una eficacia alta”. Por otra parte, se están realizando experimentos para estudiar la forma de administración: intramuscular, intranasal e incluso intradérmica. Esta última forma sería muy interesante porque sería posible inocular la vacuna en forma de parches, un método muy sencillo y fácil de administrar, ya que no se necesitaría personal especializado. Larraga espera que para este verano se pueda hacer el primer ensayo con 10-20 voluntarios, para comprobar que la eficacia es del cien por cien y la EMA dé el visto bueno para comenzar las fases clínicas. Sola explica que, además de la construcción utilizando la técnica de manipulación genómica que el laboratorio ya aplicó en el año 2000 contra otros coronavirus, está siendo necesario llevar a cabo otros estudios y desarrollar otras tecnologías, como un vehículo para administrar el ARN. Estos estudios se están realizando en colaboración con otros laboratorios nacionales y extranjeros. Sola cree que en las próximas semanas la eficacia de la vacuna se evaluará en ratones humanizados. “Lo más probable es que la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) nos pida que se realice en hámster (no fallecen por la enfermedad, pero muestran síntomas) y después en macacos (consumiendo parte de este año), y muy probablemente a finales de año se comenzarán las fases clínicas”. La vacuna que está desarrollando el grupo de Mariano Esteban es la que va más adelantada. “Estamos preparando la documentación para enviar a la AEMPS para solicitar el inicio de los ensayos clínicos”. Esteban nos dice que en esta fase se trata de llegar a un acuerdo con la agencia para aprobar el protocolo que se seguirá durante los ensayos clínicos. En cuanto la AEMPS dé el visto bueno, ya se podrán comenzar los ensayos clínicos, dado que la vacuna para para los ensayos ya está producida.

Ya tenemos vacunas, ¿por qué es necesario desarrollar otras nuevas vacunas?

Larraga lo tiene claro, “se necesita tener a toda la población mundial vacunada, es necesario tener más vacunas. Además, se necesitan vacunas frente a las proteínas estables del virus, frente a las proteínas que no van a variar. Necesitamos vacunas más estables y más baratas para todos”. En la misma dirección va la respuesta de Mariano Esteban. Según el investigador, no podemos depender de una sola vacuna y hay que conseguir llegar a toda la población mundial. Interesan nuevas formas de vacunas y también más tradicionales. Pero, además, es importante seguir con los estudios y conocer el mecanismo de cómo funciona cada una e investigar complementariedad (administrar primera dosis de una vacuna y segunda de otra). Sola y Enjuanes coinciden en que las vacunas que se están administrando en la actualidad por supuesto que son eficaces y seguras, y que las nuevas son complementarias. Los investigadores explican que hay espacio para todas, cada una tiene sus ventajas con respecto a la producción, la facilidad para el transporte, etc. Por otra parte, en el aspecto biológico, la duración de la inmunidad es una incertidumbre y no se sabe si habrá que administrar más dosis porque disminuya la protección. “La ciencia consiste en intentarlo una y otra vez y tener el apoyo de mucha gente, es un estímulo constante”.

¿Tiene España capacidad para desarrollar las vacunas y que lleguen al mercado?

Los cuatro investigadores, aunque con matices, coinciden en que España tiene capacidad para el desarrollo de vacunas y que estas puedan llegar al mercado. Según Vicente Larraga, “tenemos doble capacidad, tanto la de desarrollo como la de producción. España solo tiene una fábrica que está autorizada y capacitada para el desarrollo y fabricación de las vacunas, que es el grupo Zendal. Esta empresa tiene capacidad, como mínimo, para cien millones de dosis iniciales, suficientes para España. Seguramente, incrementarán la producción según se vayan cumpliendo fases”. Larraga nos explica que, por un lado, dejamos de depender de multinacionales extranjeras, ya que podemos tener vacunada y protegida a la población española (a un precio más barato) y, por otra, se puede hacer una política de cooperación, como están haciendo Rusia o China, con el exceso de vacunas, vender o ceder a terceros países en vías de desarrollo que necesitan urgentemente vacunas. No debemos olvidar que la pandemia no se erradicará hasta que todos los países puedan disponer de vacunas suficientes para tener una inmunidad de grupo alta. Mariano Esteban es un poco más cauto. En España sólo había desarrollo de vacunas para Veterinaria. Pero en estos meses de pandemia se ha producido una gran movilización de la empresa española. Varias empresas se están metiendo en el tema para producción de vacunas españolas y extranjeras. Se deben aunar esfuerzos con otras empresas, incluso fuera de España. En esta misma línea, Luis Enjuanes cree que hay muchísimos laboratorios que ni siquiera se conocen y están en primera línea en Madrid, Barcelona, Oviedo, Sevilla, Santiago de Compostela, Salamanca o Valencia. Pero hay varios puntos débiles: falta conexión con la industria y en los proyectos de investigación, lamentablemente, no se aprovechan las empresas españolas. Enjuanes nos dice “si lo que desarrollas es interesante, hay que darlo a conocer fuera y nosotros lo hacemos. Si lo que haces es relevante y de calidad, las empresas extranjeras te buscan. De esta manera, nosotros colaboramos con empresas españolas, extranjeras y también con multinacionales”.

¿Por qué España va siempre “a la cola”? ¿Es solo por un tema de inversión?

Larraga comenta que “es un tema de inversión y de infraestructura. Falta inversión. Ahora estamos viviendo un impulso en la ciencia, hay más inversión, pero necesitamos que esto se mantenga”. Esteban va más allá con el tema de la financiación y apunta que, mientras otras vacunas que se están administrando han recibido cientos de millones de dólares de financiación, en España se han destinado 30 millones de euros a estudios de coronavirus en general y de ellos tan solo ocho millones para desarrollo de vacunas. También coincide con Larraga en que además falta infraestructura. Sin embargo, Enjuanes y Sola son más optimistas y destacan el alto nivel de la investigación en España, que resulta en muy buenos resultados a la hora de conseguir financiación europea. Sólo su grupo ha participado en más de 20 proyectos europeos, coordinando más de la mitad.

¿Qué opináis sobre la liberación de las patentes?

En este punto, tanto Enjuanes como Esteban son categóricos y afirman que la liberación de las patentes no es una solución para el problema de abastecimiento mundial. Ambos afirman que no sería una solución justa para las empresas que han dedicado un gran esfuerzo a desarrollar las vacunas y abogan por soluciones del tipo de la iniciativa COVAX. Enjuanes afirma que “la vacunación es una tarea universal y se debe llegar a acuerdos entre gobiernos, asociaciones, el Banco Mundial, la OMS y las empresas, de forma práctica y realista, costeando el posible problema de acceso a países con menos posibilidades”. Por su parte, Larraga sí considera que se podría establecer una moratoria temporal de las patentes que permitiera construir fábricas y que parte de las vacunas vayan a los países más necesitados. Pone el ejemplo de India: “la capacidad de fabricación de vacunas de la India es enorme, sin embargo, salen de allí las vacunas y no se queda ninguna”.

Sobre la polémica de los efectos secundarios en las vacunas de Janssen y AstraZeneca, ¿qué opinión os merece la comunicación sobre estos efectos y la reacción política e individual? 

Los cuatro investigadores coinciden en que ha existido un gran problema de comunicación respecto a los efectos secundarios de las vacunas de adenovirus, sobre todo, la de AstraZeneca. Quizá por ser una empresa que por primera vez desarrollaba una vacuna, según ellos, se ha creado una situación en la que los ciudadanos y los gobiernos han hecho más caso de los medios de comunicación que de las agencias reguladoras. Larraga pone un ejemplo: “se ha hablado de los trombos de AstraZeneca, sin embargo, nadie ha hablado de los shocks anafilácticos de Pfizer, que lo ha sabido manejar, no así AstraZeneca”.  Para Enjuanes y Sola “el problema es que todo se ha hecho en tiempo real y no es fácil comunicar lo que está pasando o sucediendo inmediatamente antes”. Esteban, por su parte, enfatiza que “no hay nada con riesgo cero” y que “hay que ver el factor riesgo/beneficio, guiarse por lo que digan las agencias reguladoras, la EMA y la FDA”.

El caso Vivotecnia ha generado un rechazo generalizado a las prácticas poco éticas en la experimentación animal. ¿Por qué no se puede prescindir de la experimentación en animales?

Los cuatro coinciden en que el caso Vivotecnia ha sido deplorable y están preocupados de que pueda acrecentar el rechazo a la experimentación animal. También coinciden en que este tipo de experimentación es fundamental, y más en el caso de las vacunas, ya que “no se puede ir de células en cultivo a personas, se necesita pasar por ratón, hámster, macaco”, en palabras de Esteban. El problema, según ellos, es que en este tipo de empresas ni el entrenamiento de los empleados ni las prácticas están tan reguladas y vigiladas como en otro tipo de organismos, como el CSIC. “Son experimentos inevitables y se deben realizar en las mejores condiciones, las más respetuosas y con el menor número de animales”, concluye Isabel Sola.

En definitiva, podemos asegurar que contaremos con vacunas españolas porque son necesarias y complementan las actualmente existentes. Más elaboradas y completas. También innovadoras. Vacunas con excelentes resultados experimentales a punto de comenzar los ensayos clínicos que deberían finalizar en menos de un año. Esfuerzos de la ciencia made in Spain cuyos frutos contribuirán a salir de esta pandemia tal y como se requiere, a nivel global.