El cáncer de próstata resistente a castración (CPRC) se define como el tumor que progresa aunque los niveles de testosterona en sangre se mantengan en rango de castración (<50 mg/dl).

El cáncer de próstata resistente a castración sin metástasis (CPRCnm) es aquel que progresa bioquímicamente, detectado mediante elevación progresiva de PSA, con tres elevaciones consecutivas de PSA, separadas por al menos una semana, con dos incrementos del 50% sobre el nadir y siempre que este incremento suponga un PSA mayor de 2 ng/ml. Estos cambios se producen a pesar de la castración médica o quirúrgica (niveles de testosterona séricos menores a 50 ng/dL) y en ausencia de detección por métodos convencionales (TAC y gammagrafía ósea) de metástasis óseas y/o de lesiones de partes blandas (ganglionares o viscerales).

Los pacientes con CPRCnm suelen ser asintomáticos, pero desarrollarán metástasis en 25-30 meses que ensombrecerán su pronóstico. En los últimos años, el tratamiento precoz de estos pacientes ha demostrado un aumento del tiempo hasta la aparición de las metástasis, lo que mejora su calidad de vida,  y un aumento de la supervivencia global.

Opciones terapéuticas

Existen diversas opciones de tratamiento. A la hora de elegirlo, es importante tener en cuenta el impacto que tendrá en la calidad de vida los posibles efectos secundarios, así como las comorbilidades y expectativa de vida del paciente.

En caso de iniciarse un tratamiento médico con los antiandrógenos de nueva generación, la supresión androgénica con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina debe mantenerse para mantener bajos los niveles de testosterona séricos.

Retraso en la aparición de metástasis

Los tratamientos que han demostrado retrasar la aparición de metástasis y mejorar la supervivencia global en pacientes con un tiempo de duplicación de PSA inferior a 10 meses son tres, enzalutamida, apalutamida y darolutamida. Estos fármacos son anti-andrógenicos, que bloquean e impiden que los andrógenos realicen su función y su traslocación al núcleo celular. Retrasan unos 20 meses la aparición de metástasis detectables por métodos convencionales, con gammagrafía ósea y tomografía computarizada, demoran significativamente la aparición de síntomas asociados a las metástasis y mejoran la supervivencia global con una reducción del riesgo de muerte de alrededor del 30 por ciento.

Resistencia al tratamiento

La gran mayoría de los pacientes con cáncer de próstata avanzado desarrollan tarde o temprano resistencia al tratamiento hormonal de supresión androgénica tras una exposición media de dos años, evolucionando hacia un CPRC, que es una enfermedad que comporta ya un peor pronóstico.

El cáncer de próstata resistente a castración metastásico (CPRCm) es aquel que progresa bioquímicamente y se detecta mediante elevación progresiva de PSA, a pesar de la castración médica o quirúrgica. También se detecta presencia de metástasis óseas y/o de lesiones de partes blandas, tanto ganglionares como viscerales.

En esta fase, la supresión androgénica se complementa con la adición de nuevos agentes hormonales, quimioterapia, inmunoterapia, radiofármacos, y otros tratamientos de soporte como analgésicos y agentes protectores del hueso. El objetivo del tratamiento es reducir la progresión del cáncer y tratar los síntomas de la progresión como es el dolor. Los tratamientos disponibles en esta indicación son los nuevos antiandrógenos (acetato de abiraterona y enzalutamida), quimioterápicos con taxanos (docetaxel o cabazitaxel), radiofármacos (radio 223), inhibidores de PARP (olaparib). En estudio se encuentran tratamientos con inmunoterapia (pembrolizumab) y radiofármacos asociados a PSMA.

Es importante monitorizar periódicamente la presencia de síntomas asociados a la enfermedad, especialmente la progresión de dolor, y se deben realizar controles estrechos con evaluación clínica, analítica y radiológica periódica.

Mutaciones

Diferentes estudios han demostrado que un 10% de los cánceres de próstata metastásicos presentan alteraciones o mutaciones germinales en distintos genes implicados en la vía de reparación del ADN, BRCA1, BRCA2 y ATM, y un 20% presentan alteraciones de esa vía, pero a nivel somático, solo detectables en tumor.

La presencia de estas alteraciones conlleva una buena respuesta a la quimioterapia con platino, carboplatino, y a los inhibidores de PARP, olaparib, rucaparib.

Por su parte, la inmunoterapia desencadena una respuesta inmune contra antígenos específicos del tumor para destruir las células que portan estos antígenos. Sipuleucel-T es la primera vacuna terapéutica para el cáncer de próstata, que induce una respuesta inmune dirigida al antígeno de la fosfatasa ácida prostática, que se expresa en la mayoría de los cánceres de próstata, pero no se ha aceptado su uso en Europa.

Tratamientos óseos

Hay que recordar que los tratamientos óseos se dirigen contra las células del tumor que han invadido los huesos con el objetivo de evitar o reducir la diseminación del cáncer, aliviar el dolor y prevenir complicaciones. Algunos de estos tratamientos son los bifosfonatos (ácido zoledrónico), que inhiben la actividad de los osteoclastos; denosumab, corticoesteroides, radioterapia externa y radiofármacos como el Radio-223. Este último es un agente del grupo de los radiofármacos que contiene el elemento radioactivo dicloruro de radio-223, que debe administrarse en el Servicio de Medicina Nuclear de forma intravenosa en 6 dosis con un intervalo mensual entre dosis, con buen perfil de tolerancia.

El Radio-223 mejora la supervivencia, reduce el riesgo de muerte y aumenta el tiempo hasta el primer evento óseo en pacientes sintomáticos con CPRCm avanzado con metástasis óseas que ya habían recibido previamente quimioterapia con docetaxel o bien que no eran elegibles para dicho tratamiento.

Se recomienda en combinación con análogos de LHRH después de, al menos, dos líneas previas para el CPRCm con metástasis óseas sintomáticas en pacientes que no presentan metástasis viscerales, y está contraindicado su uso junto con otras terapias sistémicas para el cáncer de próstata salvo la terapia deprivativa de andrógenos.